Unormal QT-respons på plutselig takykardi provosert av å stå hos personer med medikamentindusert lang QT-syndrom

Det medikamentinduserte lange QT-syndromet (diLQTS) beskriver en klinisk enhet der administrering av et medikament gir markert forlengelse av QT-intervallet til elektrokardiogrammet, assosiert med utviklingen av en polymorf ventrikkeltakykardi, kalt torsades de pointes (TdP). Legemidler som produserer diLQTS blokkerer den repolariserende strømmen, IKr, kodet av KCNH2, sykdomsgenet for type 2 medfødt LQTS (cLQTS). Noen risikofaktorer er legemiddelspesifikke (farmakokinetiske faktorer som cytokrom P450-varianter), mens andre (farmakodynamiske faktorer) virker mer relatert til myokardfølsomhet på tvers av legemidler. Studier av det medfødte syndromet viste variabel penetrans i det medfødte syndromet; det vil si at det er variasjon i i hvilken grad mutasjonsbærere viser lange QT-intervaller, synkope og plutselig død. En farmakogenetisk hypotese er således at personer som viser diLQTS representerer en atypisk form av den medfødte formen av syndromet. Faktisk har et mindretall av forsøkspersoner med diLQTS sjeldne mutasjoner i cLQTS sykdomsgener og kan dermed merkes som å ha det medfødte syndromet. I en gitt familie har noen personer med en LQTS-mutasjon klart lange QT-intervaller, mens andre med samme mutasjon har normale QT-intervaller ved baseline. I noen tilfeller opplever disse sistnevnte personene, ofte referert til som "latent" eller "subklinisk" LQTS, TdP først etter behandling med et QT-forlengende legemiddel. Faktisk, når cLQTS-sykdomsgener er blitt screenet, identifiseres mutasjoner i omtrent 10 % av pasientene med diLQTS. Hjertefrekvensen er en viktig variabel som påvirker QT-intervallet. QT-intervallet forkortes normalt når hjertefrekvensen akselererer; tilpasningen av QT-intervallet til plutselig hjertefrekvensakselerasjon er imidlertid ikke øyeblikkelig. Dyrestudier og kliniske studier har vist at etter en brå økning i ventrikulær pacingfrekvens, tar det opptil 2 minutter før den ventrikulære refraktære perioden og QT-intervallet forkortes til en ny steady state som er passende for den nye (raskere) frekvensen. Interessant nok viser Holter-studier at responshastigheten til QT-intervallet på plutselige endringer i hjertefrekvens (det vil si tiden det tar QT-intervallet til en gitt person å nå en ny steady-state QT/RR-relasjon) hos friske personer er svært individuell og uavhengig av den grunnleggende QTc. Etterforskerne og andre foreslo nylig "quick standing"-testen som en enkel nattbordstest som letter diagnosen medfødt LQTS. Testen utnytter det faktum at når man står opp, skjer pulsakselerasjonen brå mens den tilhørende QT-intervallforkortelsen skjer gradvis. Ettersom R-R-intervallet forkortes raskere enn QT-intervallet, ser det ut til at QT "strekkes" mot neste P-bølge, og det korrigerte QT-intervallet (QTc) for hjertefrekvens øker faktisk et øyeblikk. Fenomenet "QT stretching" er universelt, men er overdrevet hos pasienter med LQTS, noe som muliggjør en enkel, men nøyaktig diagnostisk test. Det er ingen data om effektene av rask stående på medikamentassosiert form for lang QT-syndrom. Etterforskerne foreslår derfor denne studien for å bedre forstå hvem disse pasientene med medikamentassosiert form av det lange QT-syndromet er og hva betydningen av deres unormale QT-respons er.