Risposta QT anormale alla tachicardia improvvisa provocata dalla posizione eretta in soggetti con sindrome del QT lungo indotta da farmaci

La sindrome del QT lungo indotta da farmaci (diLQTS) descrive un'entità clinica in cui la somministrazione di un farmaco produce un marcato prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma, associato allo sviluppo di una tachicardia ventricolare polimorfa, denominata torsione di punta (TdP). I farmaci che producono diLQTS bloccano la corrente ripolarizzante, IKr, codificata da KCNH2, il gene della malattia per la LQTS congenita di tipo 2 (cLQTS). Alcuni fattori di rischio sono specifici del farmaco (fattori farmacocinetici come le varianti del citocromo P450) mentre altri (fattori farmacodinamici) sembrano più correlati alla sensibilità miocardica tra farmaci. Gli studi sulla sindrome congenita hanno dimostrato una penetranza variabile nella sindrome congenita; cioè, c'è variabilità nella misura in cui i portatori di mutazione mostrano lunghi intervalli QT, sincope e morte improvvisa. Pertanto, un'ipotesi farmacogenetica è che le persone che presentano diLQTS rappresentino una forma atipica della forma congenita della sindrome. Infatti, una minoranza di soggetti con diLQTS ha mutazioni rare nei geni della malattia cLQTS e può quindi essere etichettata come avente la sindrome congenita. In una data famiglia, alcune persone con una mutazione LQTS hanno intervalli QT chiaramente lunghi, mentre altre con la stessa mutazione hanno intervalli QT normali al basale. In alcuni casi, queste ultime persone, spesso indicate come LQTS "latente" o "subclinica", sperimentano TdP solo dopo la terapia con un farmaco che prolunga l'intervallo QT. Infatti, quando i geni della malattia cLQTS sono stati sottoposti a screening, le mutazioni vengono identificate in circa il 10% dei soggetti con diLQTS. La frequenza cardiaca è una variabile importante che influenza l'intervallo QT. L'intervallo QT normalmente si accorcia con l'accelerazione della frequenza cardiaca; tuttavia, l'adattamento dell'intervallo QT all'accelerazione improvvisa della frequenza cardiaca non è istantaneo. Studi clinici e su animali hanno dimostrato che, a seguito di un brusco aumento della frequenza di stimolazione ventricolare, sono necessari fino a 2 minuti prima che il periodo refrattario ventricolare e l'intervallo QT si accorcino a un nuovo stato stazionario appropriato per la nuova frequenza (più rapida). È interessante notare che gli studi Holter mostrano che la velocità di risposta dell'intervallo QT ai cambiamenti improvvisi della frequenza cardiaca (ovvero, il tempo impiegato dall'intervallo QT di una data persona per raggiungere una nuova relazione QT/RR allo stato stazionario) nelle persone sane è altamente individuale e indipendente dal QTc di base. I ricercatori e altri hanno recentemente proposto il test "quick standing" come semplice test al letto del paziente che facilita la diagnosi di LQTS congenita. Il test sfrutta il fatto che quando ci si alza in piedi, l'accelerazione della frequenza cardiaca è brusca mentre l'accorciamento dell'intervallo QT associato è graduale. Poiché l'intervallo R-R si accorcia più velocemente dell'intervallo QT, il QT sembra "allungarsi" verso la successiva onda P e l'intervallo QT corretto (QTc) per la frequenza cardiaca in realtà aumenta momentaneamente. Il fenomeno dello "stiramento del QT" è universale ma è esagerato nei pazienti con LQTS, consentendo un test diagnostico semplice ma accurato. Non ci sono dati sugli effetti della rapida posizione eretta sulla forma associata a farmaci della sindrome del QT lungo. I ricercatori propongono quindi il presente studio per capire meglio chi sono questi pazienti con forma associata a farmaci della sindrome del QT lungo e qual è il significato della loro risposta anormale del QT.