Palbocyklib po CDK i terapii hormonalnej (PACE)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestniczki muszą mieć histologicznie potwierdzonego receptora hormonalnego (HR+) HER2-ujemnego z przerzutami lub miejscowo nawrotowego nieoperacyjnego inwazyjnego raka piersi. Pomiary ER, PR i HER2 należy wykonywać zgodnie z wytycznymi instytucji, w warunkach zatwierdzonych przez CLIA. Wartości graniczne dla dodatniego/ujemnego barwienia powinny być zgodne z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP (Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/College of American Pathologists).
• Kwalifikują się mężczyźni oraz kobiety przed i po menopauzie. U kobiet przed menopauzą lub uczestników płci męskiej wymagane jest przyjmowanie agonisty GNRH co miesiąc przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

• Uczestnicy muszą mieć radiologiczne lub obiektywne dowody progresji w schemacie leczenia hormonalnego i inhibitora CDK 4/6 w leczeniu przerzutów i/lub nawrotu/progresji w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia schematu leczenia hormonalnego i inhibitora CDK4/6 w leczeniu uzupełniającym .

  • Uczestnicy muszą być wcześniej narażeni na terapię inhibitorami CDK4/6 w połączeniu z terapią hormonalną. Dozwolona jest ekspozycja na jakikolwiek wcześniejszy inhibitor CDK4/6 (w tym palbocyklib, abemacyklib i rybocyklib). Pacjenci mogą mieć linię terapii hormonalnej po skojarzonej ekspozycji na inhibitory endokrynologiczne i CDK4/6.
  • Uczestnicy musieli pozostawać na wcześniejszej terapii hormonalnej i terapii CDK4/6 w warunkach przerzutów bez progresji przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Nie jest obowiązkowe stosowanie schematu zawierającego inhibitor CDK 4/6 jako ostatniego leczenia.
• Uczestnicy mogą mieć 0-1 wcześniejszych linii chemioterapii cytotoksycznej w przypadku przerzutów.
• Wcześniejsza hormonoterapia w przypadku przerzutów może obejmować dowolny inhibitor aromatazy (AI) lub tamoksyfen, ale nie może obejmować wcześniejszego fulwestrantu. W przypadku przerzutów dopuszcza się 1-2 wcześniejsze linie terapii hormonalnej.
• Uczestnicy mogli otrzymać radioterapię w celach paliatywnych, ale nie mogą doświadczać toksyczności związanej z leczeniem > 1 stopnia i muszą zakończyć leczenie > 14 dni przed rejestracją.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania badanych środków u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności ECOG 0-1 (patrz Załącznik A).
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Bezwzględna liczba neutrofili > 1500/µl

  • Płytki krwi > 100 000/µl
  • Hemoglobina > 9 g/dl
  • Bilirubina całkowita < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (ULN) (uczestnicy z udokumentowaną chorobą Gilberta mogą mieć bilirubinę całkowitą do 1,5 x ULN)
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x ULN w placówce lub ≤ 5 x ULN u osób z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby.
  • Kreatynina < GGN instytucji lub klirens kreatyniny > 60 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej ULN w placówce.
  • Wyjściowy odstęp QTc < 480 ms
• Wpływ palbocyklibu i awelumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Jeśli z jakiegokolwiek powodu kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Kobiety w wieku rozrodczym, kobiety po menopauzie z powodu stosowania agonistów GNRH oraz mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w czasie trwania leczenia zgodnego z protokołem i przez co najmniej 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli istnieje ryzyko antykoncepcji.
• Odpowiednia antykoncepcja jest zdefiniowana jako jedna wysoce skuteczna niehormonalna forma antykoncepcji lub dwie skuteczne formy niehormonalnej antykoncepcji stosowane przez uczestnika i/lub partnera.
• Wysoce skuteczna niehormonalna antykoncepcja
• Metody kontroli urodzeń, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. Mniej niż 1% rocznie), gdy są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, są uważane za wysoce skuteczne formy antykoncepcji.

• Dopuszczalne są następujące niehormonalne metody antykoncepcji:

  • Prawdziwa abstynencja, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. [Okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne po owulacji) i odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji].
  • Sterylizacja samców (z odpowiednim udokumentowaniem braku plemników w ejakulacie po wazektomii). W przypadku uczestniczek partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem.

LUB

-Skuteczna niehormonalna antykoncepcja

Zamiast tego można zastosować dwie z następujących skutecznych form antykoncepcji:

• Umieszczenie niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS). Należy zwrócić uwagę na rodzaj używanego urządzenia, ponieważ dla niektórych typów, np. drutu stalowego lub miedzianego, podane są wyższe wskaźniki awaryjności.
• Prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku.
• Kapturek okluzyjny (nasadki do diafragmy lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku.
• Stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych powinno być zawsze uzupełnione o środki plemnikobójcze. Należy zauważyć, co następuje:
• Wskaźniki niepowodzeń wskazują, że stosowane samodzielnie diafragma i prezerwatywa nie są wysoce skutecznymi formami antykoncepcji. Dlatego stosowanie dodatkowych środków plemnikobójczych zapewnia dodatkową teoretyczną ochronę antykoncepcyjną.
• Jednak same środki plemnikobójcze są nieskuteczne w zapobieganiu ciąży w przypadku rozlania całego ejakulatu. Dlatego środki plemnikobójcze nie stanowią barierowej metody antykoncepcji i nie należy ich stosować samodzielnie.

Należy zauważyć, że wymagane są dwie formy skutecznej antykoncepcji. Dopuszczalna jest metoda podwójnej bariery, którą definiuje się jako prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w pianie/żelu/folii/kremie/czopku.

• Kobiety przed menopauzą muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu. Testy ciążowe nie muszą być przeprowadzane u uczestniczek, które:

  • Wiek > 60 lat; lub
  • Wiek < 60 lat z nienaruszoną macicą i brakiem miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy ORAZ poziomy estrogenu (estradiolu) w zakresie pomenopauzalnym; lub
  • Stan po obustronnym wycięciu jajników, całkowita histerektomia lub obustronne podwiązanie jajowodów.
• Uczestnik musi być w stanie połknąć i zatrzymać leki doustne.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli terapię hormonalną, chemioterapię i/lub terapię biologiczną w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyleczyli się z jakiejkolwiek toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem (powrót do stopnia nie wyższego niż 1. Łysienie, neuropatia czuciowa Stopień ≤ 2 lub inne toksyczności stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne).
• Uczestnicy, którzy otrzymują terapię równoległą z innymi badanymi czynnikami.
• Szybko postępujące, objawowe, trzewne rozprzestrzenianie się choroby, narażające uczestnika na ryzyko powikłań zagrażających życiu w krótkim okresie.
• Uczestnicy z aktywnymi przerzutami do mózgu. Dozwolone są stabilne leczone przerzuty do mózgu (dotyczy to uczestników, którzy mają udokumentowaną stabilność radiologiczną przez co najmniej 4 tygodnie po radioterapii i nie wymagają steroidów ogólnoustrojowych w leczeniu objawów zmian przerzutowych do OUN).
• Uczestnicy, którzy przerwali wcześniejsze leczenie palbocyklibem z powodu toksyczności lub potrzebowali więcej niż jednej redukcji dawki lub schematu leczenia z powodu toksyczności po wcześniejszej terapii palbocyklibem. Jeśli uczestnik wymagał jednorazowego zmniejszenia dawki podczas wcześniejszej terapii palbocyklibem i dobrze to tolerował, na przykład wcześniejsze dawkowanie 100 mg qd przez 3 tygodnie w odstępie 1 tygodnia od schematu, wówczas taka dawka może zostać wybrana do tego badania.
• Historia reakcji alergicznych na palbocyklib lub przypisana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do palbocyklibu.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v4.03)
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymów CYP3A, nie kwalifikują się. Listy obejmujące leki i substancje, o których wiadomo, że mogą wchodzić w interakcje z izoenzymami CYP3A, znajdują się w Załączniku B, można je również znaleźć w Rozdziale 5.4. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Bieżące stosowanie leków wymienionych w Załączniku C, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (Patrz Załącznik C)
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); b. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne; c. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ II wg klasyfikacji New York Heart Association) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, niekontrolowana cukrzyca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Zdolność do spełnienia wymogów badania ma być oceniona przez każdego badacza w czasie selekcji pod kątem udziału w badaniu.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się uczestnicy z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą lub niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
• Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność wirusa HIV lub zespół nabytego niedoboru odporności lub konieczność zastosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w przypadku zakażenia wirusem HIV
• Znana historia chorób o podłożu immunologicznym, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit wymagająca leczenia steroidami lub lekami immunosupresyjnymi, zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc.
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny)
• Żywe szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ palbocyklibu i awelumabu na rozwijający się płód jest nieznany. Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem badania.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak przewodowy in situ piersi, rak szyjki in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry