Historia naturalna ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń: kliniczne i genetyczne biomarkery choroby dróg oddechowych Badanie NoAAC PR-03 (NoAAC PR-03)

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA, wcześniej znana jako ziarniniakowatość Wegenera) jest rzadką, wieloukładową, martwiczą, ziarniniakowatą postacią zapalenia małych i średnich naczyń. Prawie 20% pacjentów z GPA cierpi na zagrażającą życiu niedrożność dróg oddechowych. Nawet jeśli przeżyją, zajęcie dróg oddechowych może sprawić, że pacjenci z tą podgrupą chorób będą niezdolni do komunikowania się, z trudnością oddychania i uzależnieni od tracheostomii, aby przeżyć. Choroby dróg oddechowych często prowadzą do nieodwracalnych zaburzeń fizjologicznych i są silnie skorelowane z obniżoną jakością życia w GPA.

Przed 1970 rokiem śmiertelność pacjentów z GPA w ciągu roku wynosiła >80%, głównie z powodu niewydolności nerek lub płuc. Wprowadzenie leczenia skojarzonego cyklofosfamidem i glikokortykosteroidami 4 dekady temu znacznie poprawiło wyniki pacjentów, zmieniając tę ​​chorobę w bardziej przewlekłą i długotrwałą chorobę. Jednakże, chociaż poczyniono postępy w opracowywaniu skutecznych schematów leczenia chorób ogólnoustrojowych, rola obecnych terapii w łagodzeniu powikłań GPA w drogach oddechowych jest nieznana. Ewolucja GPA w chorobę przewlekłą sprawiła, że ​​zarządzanie objawami GPA w drogach oddechowych znalazło się na pierwszym planie. Naturalny przebieg choroby dróg oddechowych w GPA nigdy nie został scharakteryzowany w sposób podłużny i nie ma wiarygodnych biomarkerów wyniku klinicznego.

W GPA częstość występowania zwężenia dróg oddechowych zlokalizowanego w okolicy anatomicznej poniżej strun głosowych (zwężenie podgłośniowe) oszacowano na 16-50%. Może występować samodzielnie jako główny objaw GPA lub jako późna manifestacja choroby. Chociaż zwężenie jest często ograniczone do okolicy podgłośniowej, może obejmować struny głosowe lub dystalną część tchawicy i oskrzeli. Niestety, badania udokumentowały stosunkowo wysoką częstość wielopoziomowego zajęcia dróg oddechowych (34%) w GPA. W jednej serii 44 pacjentów jeden na pięciu miał objawy zwężenia krtani. Badania wykazały również wysoką częstość występowania metachronicznej choroby oskrzeli.

Zwężenie krtani i oskrzeli wydaje się być postępujące i pojawia się po wystąpieniu zwężenia podgłośniowego, ale prawdziwa naturalna historia zajęcia dróg oddechowych w GPA jest nieznana.

GPA należy do grupy zapaleń naczyń skierowanych przeciw przeciwciałom cytoplazmatycznym neutrofili (ANCA). Biorąc pod uwagę silny związek GPA z produkcją ANCA, wiele uwagi poświęcono zrozumieniu mechanizmów produkcji i patogenezy ANCA. Czynniki, dzięki którym ANCA są początkowo generowane, są słabo poznane. Większość badań in vitro i na modelach zwierzęcych wskazujących, że neutrofile i limfocyty T są głównymi komórkami zapalnymi w GPA, jest zaskakująca, biorąc pod uwagę znaną, imponującą odpowiedź kliniczną na zmniejszenie liczby limfocytów B za pomocą rytuksymabu. Ta niezgodność potwierdza, że ​​luka w wiedzy między patogenezą a terapią według GPA jest duża.

Rozróżnienie między ogniskową chorobą dróg oddechowych a ciężką chorobą ogólnoustrojową ma ważne implikacje terapeutyczne. Stwierdzono, że przebieg zwężenia dróg oddechowych w GPA przebiega niezależnie od przebiegu choroby ogólnoustrojowej i często jest oporny na standardowe leczenie systemowe. W jednej reprezentatywnej serii przypadków zwężenie podgłośniowe (SGS) rozpoznano u 49% pacjentów podczas leczenia systemowego, a 56% pacjentów, którzy wymagali tracheostomii, pomimo leczenia przez co najmniej 2 miesiące ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi. Pilnie potrzebne jest opracowanie nowych środków terapeutycznych do kontrolowania GPA ukierunkowanego na drogi oddechowe i zapobiegania rozwojowi i/lub postępowi destrukcyjnego uszkodzenia dróg oddechowych.

Ze względu na niewielką liczbę pacjentów dotkniętych chorobą i doświadczenie kliniczne rozproszone w niewielkiej liczbie klinicznych ośrodków referencyjnych, historia naturalna rzadkich chorób jest często słabo opisana. Kiedy wiedza na temat choroby jest niewystarczająca, aby kierować rozwojem klinicznym, dobrze zaprojektowane badania historii naturalnej mają kluczowe znaczenie dla opracowania i udowodnienia skuteczności nowych terapii.