Historia natural de la granulomatosis con poliangitis: biomarcadores clínicos y genéticos de la enfermedad de las vías respiratorias Estudio NoAAC PR-03 (NoAAC PR-03)

La granulomatosis con poliangeítis (GPA, anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener) es una vasculitis granulomatosa necrotizante multisistémica rara de vasos pequeños y medianos. Casi el 20% de los pacientes con GPA sufren una obstrucción de las vías respiratorias que pone en peligro su vida. Incluso cuando sobreviven, la afectación de las vías respiratorias puede hacer que los pacientes en este subgrupo de enfermedades no puedan comunicarse, tengan dificultades para respirar y dependan de una traqueotomía para sobrevivir. La enfermedad de las vías respiratorias conduce con frecuencia a un deterioro fisiológico irreversible y está altamente correlacionada con una calidad de vida reducida en la GPA.

Antes de la década de 1970, los pacientes con GPA tenían una tasa de mortalidad a 1 año de >80%, principalmente debido a insuficiencia renal o pulmonar. La introducción del tratamiento combinado con ciclofosfamida y glucocorticoides hace 4 décadas mejoró enormemente los resultados de los pacientes, convirtiéndola en una enfermedad más crónica a largo plazo. Sin embargo, aunque se ha avanzado en el desarrollo de regímenes de tratamiento exitosos para enfermedades sistémicas, se desconoce el papel de las terapias actuales en la mejora de las complicaciones de las vías respiratorias de la GPA. La evolución de la GPA a una enfermedad crónica ha puesto en primer plano el manejo de las manifestaciones de la GPA en las vías respiratorias. La historia natural de la enfermedad de las vías respiratorias en la GPA nunca se ha caracterizado longitudinalmente y no existen biomarcadores confiables del resultado clínico.

En la GPA, la incidencia de estenosis de las vías respiratorias localizada en la región anatómica por debajo de la cuerda vocal (estenosis subglótica) se ha estimado en un 16%-50%. Puede ocurrir de forma aislada como el síntoma de presentación de la GPA o como una manifestación tardía de la enfermedad. Aunque la estenosis con frecuencia se limita a la subglotis, puede extenderse hacia arriba para afectar las cuerdas vocales, o hacia abajo para afectar la tráquea y los bronquios distales. Desafortunadamente, los estudios han documentado una incidencia relativamente alta de afectación de las vías respiratorias en varios niveles (34 %) en la GPA. En una serie de 44 pacientes, uno de cada cinco tenía evidencia de estenosis laríngea. Los estudios también han encontrado una alta incidencia de enfermedad bronquial metacrónica.

La estenosis laríngea y bronquial parece ser progresiva y ocurre después del inicio de la estenosis subglótica, pero se desconoce la verdadera historia natural de la afectación de las vías respiratorias en la GPA.

GPA es un miembro de las vasculitis de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). Dada la fuerte asociación de GPA con la producción de ANCA, se ha puesto mucho énfasis en comprender los mecanismos de producción y patogenia de ANCA. Los factores por los cuales se generan inicialmente los ANCA son poco conocidos. La mayoría de las investigaciones in vitro y en modelos animales que implican a los neutrófilos y las células T como las principales células inflamatorias en la GPA son sorprendentes dada la impresionante respuesta al tratamiento clínico conocido para el agotamiento de las células B con rituximab. Esta discordancia refuerza que la brecha de conocimiento entre la patogenia y la terapia es amplia.

La distinción entre enfermedad focalizada de las vías respiratorias y enfermedad sistémica grave tiene implicaciones terapéuticas importantes. Se ha encontrado que el curso de la estenosis de las vías respiratorias en la GPA es independiente del curso de la enfermedad sistémica y, a menudo, es refractario a la terapia sistémica estándar. En una serie de casos representativa, se diagnosticó estenosis subglótica (SGS) en el 49% de los pacientes mientras recibían tratamiento sistémico, y el 56% de los pacientes que requirieron traqueostomía lo hicieron a pesar de haber sido tratados durante al menos 2 meses con agentes inmunosupresores sistémicos. Se necesita desesperadamente desarrollar terapias novedosas para controlar el GPA centrado en las vías respiratorias y prevenir el desarrollo o la progresión del daño destructivo de las vías respiratorias.

Debido al pequeño número de pacientes afectados y con la experiencia clínica dispersa entre un pequeño número de centros clínicos de referencia, la historia natural de las enfermedades raras a menudo se describe de manera deficiente. Cuando el conocimiento sobre la enfermedad es insuficiente para guiar el desarrollo clínico, los estudios de historia natural bien diseñados son fundamentales para desarrollar y probar la eficacia de nuevas terapias.