Přirozená historie granulomatózy s polyangiitidou: Klinické a genetické biomarkery onemocnění dýchacích cest Studie NoAAC PR-03 (NoAAC PR-03)

Granulomatóza s polyangiitidou (GPA, dříve známá jako Wegenerova granulomatóza) je vzácná multisystémová nekrotizující granulomatózní vaskulitida malých a středních cév. Téměř 20 % pacientů s GPA trpí život ohrožující obstrukcí dýchacích cest. I když přežije, postižení dýchacích cest může způsobit, že pacienti v této podskupině onemocnění nebudou schopni komunikovat, mají potíže s dýcháním a jsou závislí na tracheostomii pro přežití. Onemocnění dýchacích cest často vede k ireverzibilnímu fyziologickému poškození a vysoce koreluje se sníženou kvalitou života u GPA.

Před sedmdesátými léty měli pacienti s GPA roční mortalitu > 80 %, primárně kvůli selhání ledvin nebo plic. Zavedení kombinované léčby cyklofosfamidem a glukokortikoidy před 4 desetiletími výrazně zlepšilo výsledky pacientů a změnilo je v chronickější dlouhodobé onemocnění. I když byl učiněn pokrok ve vývoji úspěšných léčebných režimů pro systémová onemocnění, role současných terapií při zmírňování komplikací GPA v dýchacích cestách není známa. Evoluce GPA v chronické onemocnění vynesla do popředí management projevů GPA v dýchacích cestách. Přirozená historie onemocnění dýchacích cest u GPA nebyla nikdy longitudinálně charakterizována a neexistují žádné spolehlivé biomarkery klinického výsledku.

U GPA se výskyt stenózy dýchacích cest lokalizované v anatomické oblasti pod hlasivkou (subglotická stenóza) odhaduje na 16–50 %. Může se vyskytovat izolovaně jako příznak GPA nebo jako projev nemoci v pozdním stádiu. Ačkoli je stenóza často omezena na subglottis, může se rozšířit nahoru, aby zahrnovala hlasivky, nebo dolů, aby zahrnovala distální průdušnici a průdušky. Bohužel studie prokázaly poměrně vysoký výskyt víceúrovňového postižení dýchacích cest (34 %) u GPA. V jedné sérii 44 pacientů měl každý pátý důkaz stenózy hrtanu. Studie také zjistily vysoký výskyt metachronního onemocnění průdušek.

Laryngeální a bronchiální stenóza se zdají být progresivní a objevují se po začátku subglotické stenózy, ale skutečný přirozený průběh postižení dýchacích cest u GPA není znám.

GPA je členem vaskulitid anti-neutrofilní cytoplazmatické protilátky (ANCA). Vzhledem k silnému spojení GPA s produkcí ANCA byl velký důraz kladen na pochopení mechanismů produkce a patogeneze ANCA. Faktory, kterými se ANCA zpočátku generují, nejsou dostatečně pochopeny. Většina výzkumu in vitro a na zvířecích modelech zahrnujících neutrofily a T buňky jako hlavní zánětlivé buňky v GPA je překvapivá vzhledem ke známé působivé klinické léčebné odpovědi na depleci B buněk rituximabem. Tento nesoulad posiluje, že znalostní mezera mezi patogenezí a terapií GPA je široká.

Rozdíl mezi zaměřeným onemocněním dýchacích cest a závažným systémovým onemocněním má důležité terapeutické důsledky. Bylo zjištěno, že průběh stenózy dýchacích cest u GPA probíhá nezávisle na průběhu systémového onemocnění a je často refrakterní na standardní systémovou léčbu. V jedné reprezentativní sérii případů byla subglotická stenóza (SGS) diagnostikována u 49 % pacientů, kteří dostávali systémovou léčbu, a 56 % pacientů, kteří vyžadovali tracheostomii, tak učinilo, přestože byli léčeni po dobu alespoň 2 měsíců systémovými imunosupresivy. Zoufale je zapotřebí vyvinout nová terapeutika ke kontrole GPA zaměřené na dýchací cesty a zabránit rozvoji a/nebo progresi destruktivního poškození dýchacích cest.

Vzhledem k malému počtu postižených pacientů a vzhledem k tomu, že klinické zkušenosti jsou rozptýleny mezi malým počtem klinických referenčních center, je přirozená historie vzácných onemocnění často špatně popsána. Když znalosti o nemoci nestačí k tomu, aby řídily klinický vývoj, jsou pro vývoj a prokázání účinnosti nových terapeutik rozhodující dobře navržené přírodovědné studie.