Naturlig historie af granulomatose med polyangiitis: kliniske og genetiske biomarkører for luftvejssygdom NoAAC PR-03-undersøgelse (NoAAC PR-03)

Granulomatose med polyangiitis (GPA, tidligere kendt som Wegeners granulomatose) er en sjælden multisystem nekrotiserende granulomatøs vaskulitis i små og mellemstore kar. Næsten 20 % af GPA-patienter lider af livstruende obstruktion af deres luftveje. Selv når de overlever, kan luftvejsinvolvering gøre patienter i denne sygdomsundergruppe ude af stand til at kommunikere, kæmper for at trække vejret og afhængige af en trakeostomi for at overleve. Luftvejssygdom fører ofte til irreversibel fysiologisk svækkelse og er stærkt korreleret med nedsat livskvalitet i GPA.

Før 1970'erne havde patienter med GPA en 1-årig dødelighed på >80%, primært på grund af nyresvigt eller lungesvigt. Introduktionen af ​​kombinationsbehandling med cyclophosphamid og glukokortikoid for 4 årtier siden forbedrede patienternes resultater markant, hvilket gjorde dette til en mere kronisk langtidssygdom. Men mens der er gjort fremskridt i udviklingen af ​​vellykkede behandlingsregimer for systemisk sygdom, er den rolle, som nuværende terapier spiller for at lindre luftvejskomplikationerne ved GPA, ukendt. Udviklingen af ​​GPA til en kronisk sygdom har bragt håndteringen af ​​luftvejsmanifestationerne af GPA på forkant. Den naturlige historie af luftvejssygdommen i GPA er aldrig blevet karakteriseret i længderetningen, og der er ingen pålidelige biomarkører for klinisk udfald.

I GPA er forekomsten af ​​luftvejsstenose lokaliseret til den anatomiske region under stemmebåndet (subglottisk stenose) blevet estimeret til at være 16%-50%. Det kan forekomme isoleret som det præsenterende symptom på GPA, eller som et sent stadium af sygdomsmanifestation. Selvom stenose ofte er begrænset til subglottis, kan den strække sig op til at involvere stemmebånd eller ned til at involvere den distale luftrør og bronkier. Desværre har undersøgelser dokumenteret en relativt høj forekomst af luftvejsinvolvering på flere niveauer (34%) i GPA. I en serie på 44 patienter havde hver femte tegn på larynxstenose. Undersøgelser har også fundet en høj forekomst af metakron bronkial sygdom.

Laryngeal og bronkial stenose ser ud til at være progressiv og forekommer efter starten af ​​subglottisk stenose, men den sande naturlige historie af luftvejsinvolvering i GPA er ukendt.

GPA er et medlem af de anti-neutrofile cytoplasmatiske antistof (ANCA) vaskulitider. I betragtning af den stærke sammenhæng mellem GPA og ANCA-produktion, er der blevet lagt meget fokus på at forstå mekanismerne for ANCA-produktion og patogenese. De faktorer, hvorved ANCA'er oprindeligt genereres, er dårligt forstået. Størstedelen af ​​in vitro- og dyremodelforskning, der involverer neutrofiler og T-celler som de vigtigste inflammatoriske celler i GPA, er overraskende i betragtning af det kendte imponerende kliniske behandlingsrespons på B-celleudtømning med rituximab. Denne uoverensstemmelse forstærker, at videnskløften mellem patogenese og terapi er, at GPA er bred.

Sondringen mellem fokuseret luftvejssygdom og alvorlig systemisk sygdom har vigtige terapeutiske implikationer. Forløbet af luftvejsstenose i GPA har vist sig at forløbe uafhængigt af det systemiske sygdomsforløb og er ofte refraktært over for standard systemisk terapi. I en repræsentativ case-serie blev der diagnosticeret subglottisk stenose (SGS) hos 49 % af patienterne, mens de modtog systemisk behandling, og 56 % af de patienter, der krævede trakeostomier, gjorde det på trods af at de havde været behandlet i mindst 2 måneder med systemiske immunsuppressive midler. Udvikling af nye terapier til at kontrollere luftvejsfokuseret GPA og forhindre udvikling og/eller progression af destruktiv luftvejsskade er desperat nødvendig.

På grund af det lille antal patienter, der er berørt, og med klinisk erfaring spredt på et lille antal kliniske henvisningscentre, er sjældne sygdommes naturlige historie ofte dårligt beskrevet. Når viden om sygdom er utilstrækkelig til at vejlede klinisk udvikling, er veldesignede naturhistoriske undersøgelser afgørende for at udvikle og bevise effektiviteten af ​​nye terapeutiske midler.