Storia naturale della granulomatosi con poliangioite: biomarcatori clinici e genetici della malattia delle vie aeree Studio NoAAC PR-03 (NoAAC PR-03)

La granulomatosi con poliangioite (GPA, precedentemente nota come granulomatosi di Wegener) è una rara vasculite granulomatosa necrotizzante multisistemica dei piccoli e medi vasi. Quasi il 20% dei pazienti affetti da GPA soffre di un'ostruzione delle vie aeree potenzialmente letale. Anche se sopravvissuto, il coinvolgimento delle vie aeree può rendere i pazienti in questo sottogruppo di malattia incapaci di comunicare, faticare a respirare e dipendere da una tracheostomia per la sopravvivenza. La malattia delle vie aeree porta frequentemente a compromissione fisiologica irreversibile ed è altamente correlata con una ridotta qualità della vita nella GPA.

Prima degli anni '70, i pazienti con GPA avevano un tasso di mortalità a 1 anno >80%, dovuto principalmente a insufficienza renale o polmonare. L'introduzione del trattamento combinato con ciclofosfamide e glucocorticoidi 4 decadi fa ha notevolmente migliorato gli esiti dei pazienti, trasformando questa malattia in una malattia più cronica a lungo termine. Tuttavia, sebbene siano stati compiuti progressi nello sviluppo di regimi terapeutici di successo per le malattie sistemiche, il ruolo delle attuali terapie nel migliorare le complicanze delle vie aeree della GPA è sconosciuto. L'evoluzione della GPA in una malattia cronica ha portato in primo piano la gestione delle manifestazioni delle vie aeree della GPA. La storia naturale della malattia delle vie aeree nella GPA non è mai stata caratterizzata longitudinalmente e non esistono biomarcatori affidabili dell'esito clinico.

Nella GPA l'incidenza di stenosi delle vie aeree localizzate nella regione anatomica al di sotto delle corde vocali (stenosi sottoglottica) è stata stimata tra il 16% e il 50%. Può manifestarsi isolatamente come sintomo di presentazione della GPA o come manifestazione in fase avanzata della malattia. Sebbene la stenosi sia spesso limitata alla sottoglottide, può estendersi fino a coinvolgere le corde vocali o scendere fino a coinvolgere la trachea distale e i bronchi. Sfortunatamente, gli studi hanno documentato un'incidenza relativamente alta di coinvolgimento delle vie aeree multilivello (34%) nella GPA. In una serie di 44 pazienti, uno su cinque presentava evidenza di stenosi laringea. Gli studi hanno anche riscontrato un'alta incidenza di malattia bronchiale metacrona.

La stenosi laringea e bronchiale sembra essere progressiva e si verifica dopo l'inizio della stenosi sottoglottica, ma la vera storia naturale del coinvolgimento delle vie aeree nella GPA è sconosciuta.

GPA è un membro delle vasculiti dell'anticorpo citoplasmatico anti-neutrofilo (ANCA). Data la forte associazione di GPA con la produzione di ANCA, è stata posta molta attenzione sulla comprensione dei meccanismi della produzione e della patogenesi degli ANCA. I fattori da cui gli ANCA sono inizialmente generati sono poco conosciuti. La maggior parte della ricerca in vitro e su modelli animali che coinvolge i neutrofili e le cellule T come principali cellule infiammatorie nella GPA è sorprendente data la nota impressionante risposta al trattamento clinico alla deplezione delle cellule B con rituximab. Questa discordanza rafforza il fatto che il divario di conoscenza tra patogenesi e terapia è GPA è ampio.

La distinzione tra malattia focalizzata delle vie aeree e grave malattia sistemica ha importanti implicazioni terapeutiche. È stato riscontrato che il decorso della stenosi delle vie aeree nella GPA è indipendente dal decorso della malattia sistemica ed è spesso refrattario alla terapia sistemica standard. In una serie di casi rappresentativi, la stenosi sottoglottica (SGS) è stata diagnosticata nel 49% dei pazienti mentre stavano ricevendo un trattamento sistemico e il 56% dei pazienti che hanno richiesto tracheostomie lo ha fatto nonostante fosse stato trattato per almeno 2 mesi con agenti immunosoppressivi sistemici. È assolutamente necessario sviluppare nuove terapie per controllare la GPA focalizzata sulle vie aeree e prevenire lo sviluppo e/o la progressione del danno distruttivo delle vie aeree.

A causa dell'esiguo numero di pazienti affetti e con l'esperienza clinica dispersa in un numero ristretto di centri clinici di riferimento, la storia naturale delle malattie rare è spesso scarsamente descritta. Quando la conoscenza della malattia è insufficiente per guidare lo sviluppo clinico, studi di storia naturale ben progettati sono fondamentali per sviluppare e dimostrare l'efficacia di nuove terapie.