Granulomatoosin ja polyangiitin luonnollinen historia: hengitystiesairauksien kliiniset ja geneettiset biomarkkerit NoAAC PR-03 -tutkimus (NoAAC PR-03)

Granulomatoosi polyangiiitilla (GPA, aiemmin tunnettiin nimellä Wegenerin granulomatoosi) on harvinainen pienten ja keskisuurten verisuonten nekrotisoiva granulomatoottinen vaskuliitti. Lähes 20 % GPA-potilaista kärsii henkeä uhkaavasta hengitysteiden tukkeutumisesta. Hengitysteiden osallisuus voi jopa selviytyessään tehdä tämän sairauden alaryhmän potilaista kyvyttömiksi kommunikoida, heillä on vaikeuksia hengittää ja he ovat riippuvaisia ​​henkitorvesta selviytyäkseen. Hengitystiesairaus johtaa usein peruuttamattomaan fysiologiseen heikkenemiseen ja korreloi voimakkaasti heikentyneen elämänlaadun kanssa GPA:ssa.

Ennen 1970-lukua GPA-potilaiden yhden vuoden kuolleisuus oli > 80 %, mikä johtui pääasiassa munuaisten tai keuhkojen vajaatoiminnasta. Syklofosfamidin ja glukokortikoidin yhdistelmähoidon käyttöönotto 4 vuosikymmentä sitten paransi huomattavasti potilaiden tuloksia ja muutti tästä kroonisemman pitkäaikaisen sairauden. Vaikka edistystä on saavutettu systeemisten sairauksien onnistuneiden hoito-ohjelmien kehittämisessä, nykyisten hoitojen roolia GPA:n hengitystiekomplikaatioiden parantamisessa ei tunneta. GPA:n kehittyminen krooniseksi sairaudeksi on nostanut GPA:n hengitysteiden ilmentymien hallinnan etualalle. GPA:n hengitystiesairauksien luonnollista historiaa ei ole koskaan karakterisoitu pitkittäin, eikä kliinisen tuloksen luotettavia biomarkkereita ole.

GPA:ssa äänihuulun alapuolella olevalle anatomiselle alueelle (subglottinen ahtauma) paikantuneen hengitystieahtauman ilmaantuvuuden on arvioitu olevan 16–50 %. Se voi esiintyä yksinään GPA:n oireena tai taudin myöhäisen vaiheen ilmentymänä. Vaikka ahtauma rajoittuu usein subglottikseen, se voi ulottua jopa äänihuuliin tai alaspäin distaaliseen henkitorveen ja keuhkoputkiin. Valitettavasti tutkimukset ovat dokumentoineet GPA:ssa suhteellisen suuren monitasoisen hengitysteiden esiintymisen (34 %). Yhdessä 44 potilaan sarjassa yhdellä viidestä oli merkkejä kurkunpään ahtaumasta. Tutkimukset ovat myös löytäneet suuren metakronisen keuhkoputken sairauden esiintyvyyden.

Kurkunpään ja keuhkoputken ahtauma näyttävät etenevän ja ilmaantuvan subglottisen ahtauman alkamisen jälkeen, mutta hengitysteiden GPA:n todellista luonnollista historiaa ei tunneta.

GPA on neutrofiilien vastaisten sytoplasmisten vasta-aineiden (ANCA) vaskuliittien jäsen. Koska GPA liittyy vahvasti ANCA-tuotantoon, paljon huomiota on kiinnitetty ANCA-tuotannon ja patogeneesin mekanismien ymmärtämiseen. Tekijöitä, joilla ANCA:t alun perin luodaan, ymmärretään huonosti. Suurin osa in vitro ja eläinmallitutkimuksista, joissa neutrofiilit ja T-solut ovat GPA:n pääasiallisia tulehdussoluja, on yllättävää, kun otetaan huomioon tunnettu vaikuttava kliininen hoitovaste B-solujen vähenemiseen rituksimabilla. Tämä ristiriita vahvistaa sitä, että tietämyskuilu patogeneesin ja GPA:n hoidon välillä on laaja.

Erolla keskittyneen hengitystiesairauksien ja vakavan systeemisen sairauden välillä on tärkeitä terapeuttisia vaikutuksia. Hengitysteiden ahtauman kulun GPA:ssa on havaittu etenevän systeemisestä sairauden kulusta riippumatta ja se on usein vastustamaton tavanomaiselle systeemiselle hoidolle. Yhdessä edustavassa tapaussarjassa subglottinen ahtauma (SGS) diagnosoitiin 49 %:lla potilaista, kun he saivat systeemistä hoitoa, ja 56 % potilaista, jotka tarvitsivat trakeostomiaa, teki niin, vaikka niitä oli hoidettu vähintään 2 kuukautta systeemisillä immunosuppressiivisilla aineilla. Uusien terapeuttisten lääkkeiden kehittäminen hengitysteihin keskittyvän GPA:n hallitsemiseksi ja tuhoavien hengitystievaurioiden kehittymisen ja/tai etenemisen estämiseksi on kipeästi tarpeen.

Koska sairastuneita potilaita on vähän ja kliininen kokemus on hajallaan muutamien kliinisten lähetyskeskusten kesken, harvinaisten sairauksien luonnollista historiaa kuvataan usein huonosti. Kun tieto sairaudesta ei riitä ohjaamaan kliinistä kehitystä, hyvin suunnitellut luonnonhistorialliset tutkimukset ovat ratkaisevan tärkeitä uusien hoitomuotojen kehittämisessä ja tehokkuuden osoittamisessa.