Naturgeschichte der Granulomatose mit Polyangiitis: Klinische und genetische Biomarker der Atemwegserkrankung NoAAC PR-03-Studie (NoAAC PR-03)

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher bekannt als Wegener-Granulomatose) ist eine seltene multisystemische nekrotisierende granulomatöse Vaskulitis kleiner und mittlerer Gefäße. Fast 20 % der GPA-Patienten erleiden eine lebensbedrohliche Obstruktion ihrer Atemwege. Selbst wenn sie überlebt haben, kann eine Beteiligung der Atemwege dazu führen, dass Patienten mit dieser Untergruppe der Krankheit nicht mehr kommunizieren können, Atembeschwerden haben und zum Überleben auf ein Tracheostoma angewiesen sind. Atemwegserkrankungen führen häufig zu irreversiblen physiologischen Beeinträchtigungen und korrelieren stark mit einer reduzierten Lebensqualität bei GPA.

Vor den 1970er Jahren hatten Patienten mit GPA eine 1-Jahres-Sterblichkeitsrate von > 80 %, hauptsächlich aufgrund von Nieren- oder Lungenversagen. Die Einführung einer Kombinationstherapie aus Cyclophosphamid und Glukokortikoiden vor 4 Jahrzehnten verbesserte die Behandlungsergebnisse erheblich und machte daraus eine chronischere Langzeiterkrankung. Obwohl Fortschritte bei der Entwicklung erfolgreicher Behandlungsschemata für systemische Erkrankungen erzielt wurden, ist die Rolle der aktuellen Therapien bei der Verbesserung der Atemwegskomplikationen von GPA unbekannt. Die Entwicklung von GPA zu einer chronischen Krankheit hat die Behandlung der Atemwegsmanifestationen von GPA in den Vordergrund gerückt. Der natürliche Verlauf der Atemwegserkrankung bei GPA wurde nie längsschnittlich charakterisiert, und es gibt keine zuverlässigen Biomarker für das klinische Ergebnis.

Bei GPA wurde die Inzidenz von Atemwegsstenosen, die in der anatomischen Region unterhalb der Stimmbänder lokalisiert sind (subglottische Stenose), auf 16 % bis 50 % geschätzt. Es kann isoliert als Symptom der GPA oder als Manifestation der Krankheit im Spätstadium auftreten. Obwohl die Stenose häufig auf die Subglottis beschränkt ist, kann sie sich bis zu den Stimmbändern oder nach unten bis zur distalen Trachea und den Bronchien erstrecken. Leider haben Studien eine relativ hohe Inzidenz einer Beteiligung der Atemwege auf mehreren Ebenen (34 %) bei GPA dokumentiert. In einer Serie von 44 Patienten hatte jeder fünfte Anzeichen einer Larynxstenose. Studien haben auch eine hohe Inzidenz metachroner Bronchialerkrankungen festgestellt.

Larynx- und Bronchialstenose scheinen fortschreitend zu sein und treten nach dem Einsetzen einer subglottischen Stenose auf, aber der wahre natürliche Verlauf der Beteiligung der Atemwege bei GPA ist unbekannt.

GPA ist ein Mitglied der Vaskulitiden der anti-neutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (ANCA). Angesichts der starken Assoziation von GPA mit der ANCA-Produktion wurde viel Wert darauf gelegt, die Mechanismen der ANCA-Produktion und Pathogenese zu verstehen. Die Faktoren, durch die ANCAs anfänglich generiert werden, sind kaum bekannt. Die Mehrheit der In-vitro- und Tiermodellforschung, die Neutrophile und T-Zellen als die wichtigsten Entzündungszellen bei GPA impliziert, ist angesichts der bekannten beeindruckenden klinischen Behandlungsreaktion auf die B-Zell-Depletion mit Rituximab überraschend. Diese Diskrepanz verstärkt, dass die Wissenslücke zwischen Pathogenese und Therapie der GPA groß ist.

Die Unterscheidung zwischen fokussierter Atemwegserkrankung und schwerer systemischer Erkrankung hat wichtige therapeutische Implikationen. Der Verlauf der Atemwegsstenose bei GPA verläuft unabhängig vom systemischen Krankheitsverlauf und ist häufig refraktär gegenüber einer systemischen Standardtherapie. In einer repräsentativen Fallserie wurde bei 49 % der Patienten während einer systemischen Behandlung eine subglottische Stenose (SGS) diagnostiziert, und 56 % der Patienten, die ein Tracheostoma benötigten, taten dies, obwohl sie mindestens 2 Monate lang mit systemischen Immunsuppressiva behandelt worden waren. Die Entwicklung neuartiger Therapeutika zur Kontrolle der auf die Atemwege fokussierten GPA und zur Verhinderung der Entwicklung und/oder des Fortschreitens von destruktiven Atemwegsschäden ist dringend erforderlich.

Aufgrund der geringen Anzahl betroffener Patienten und der auf wenige klinische Überweisungszentren verteilten klinischen Erfahrung wird der natürliche Verlauf seltener Erkrankungen oft nur unzureichend beschrieben. Wenn das Wissen über Krankheiten nicht ausreicht, um die klinische Entwicklung zu steuern, sind gut konzipierte Studien zur Naturgeschichte entscheidend für die Entwicklung und den Nachweis der Wirksamkeit neuartiger Therapeutika.