Ustalenie, czy durwalumab w połączeniu z radioterapią może zapobiegać progresji niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
• Wiek pacjenta >/= 18 lat w momencie wyrażenia zgody
• Nowo rozpoznany lub nawracający NSCLC miejscowo zaawansowany (stadium II-III) kwalifikujący się do leczenia z jednoczesną definitywną radioterapią i durwalumabem
• Niekwalifikujący się do resekcji i równoczesnej CRT, określony na podstawie jednego z następujących powodów: medycznie nieoperacyjny, chirurgicznie nieoperacyjny (w tym choroba węzła N3), medycznie niesprawny lub niebezpieczny dla chemioterapii lub inny powód uznany przez badacza za właściwy i zatwierdzony przez PI.

Uwaga: powód, dla którego pacjent został uznany za niekwalifikującego się do równoczesnej CRT, musi zostać udokumentowany (tj. upośledzenie słuchu, neuropatia, dysfunkcja nerek, objawowe/zaawansowane choroby współistniejące itp.)

• Histologiczne i/lub cytologiczne potwierdzenie NSCLC (zarówno płaskonabłonkowego, jak i gruczolakoraka) zgodnie ze standardową biopsją; nie jest wymagana dodatkowa biopsja specyficzna dla protokołu badawczego.
• ECOG/WHO PS 0-2
• Kandydaci do definitywnej RT do 60 Gy w 30 frakcjach
• Masa ciała > 30 kg

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina >/= 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1,5 x (>/= 1500 na mm3)
  • Liczba płytek krwi >/= 75 x 10^9/L (>/= 75 000 na mm3)
  • Bilirubina w surowicy
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)
  • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >15 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >15 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.

Mężczyźni:

Cl kreatyniny (ml/min) = [waga (kg) x (140 - wiek)] / [72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)]

kobiety:

Cl kreatyniny (ml/min) = [waga (kg) x (140 - wiek)] / [72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)] x 0,85

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku.

  • Kobiety w wieku >/= 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego jest zbliżony do okresu pomenopauzalnego zakład lub został poddany sterylizacji chirurgicznej (obustronnej resekcji jajników lub histerektomii)
  • Kobiety w wieku >/= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji ( obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub histerektomia)
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy innego badania klinicznego z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Przebyta radioterapia klatki piersiowej wykluczająca ostateczną RT

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], ostre zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa] , reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia NCI CTCAE >/=2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  1. Pacjenci z neuropatią stopnia >/= będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

• Wcześniejsze/obecne terapie

  1. Leczenie przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 4 tygodni przed dniem 1. badania lub nie ustąpiło (tj. >/= stopień 1 na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi > 4 tygodnie wcześniej (dopuszczalny jest bewacyzumab podany do oka)
  2. Wcześniejsza chemioterapia lub celowana terapia drobnocząsteczkowa, w ciągu 3 tygodni przed badaniem Dzień 1 lub brak poprawy (tj. >/= stopień 1 na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanymi lekami (z wyłączeniem neuropatii obwodowej stopnia 2)
  3. Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137, przeciwciałem skierowanym przeciwko antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLAA-4) lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowane na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych.
  4. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  ja. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe) ii. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających prednizonu lub jego odpowiednika iii. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej) e. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).

  f. Wcześniejsza chemioterapia dla tej diagnozy raka płuc.

• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów

• Ciężka współistniejąca choroba:

  1. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badań.
  2. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
  3. Czynna znana infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką) lub wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Testy na wirusowe zapalenie wątroby typu C i HIV nie są wymagane, chyba że istnieją wskazania kliniczne.
  4. Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc
  5. Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa: objawowy incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem) bez poprawy neurologicznej, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa III ≥ wg klasyfikacji New York Heart Association) lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane obecnymi lekami.

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii

  a. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji, definiowane jako takie, które dają niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, opisano w tabeli 1. Należy pamiętać, że niektóre metody antykoncepcji nie są uważane za wysoce skuteczne (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; kapturek żeński, diafragma lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym lub bez; wkładka wewnątrzmaciczna niezawierająca miedzi; doustne hormonalne tabletki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen, w których hamowanie owulacji nie jest głównym sposobem działania [z wyjątkiem Cerazette/desogestrelu, który jest uważany za wysoce skuteczny]; i trójfazowe złożone doustne tabletki antykoncepcyjne).

  ja. Metody barierowe/wewnątrzmaciczne: Miedziana wkładka wewnątrzmaciczna T; System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel (np. Mirena) ii. Metody hormonalne: Implanty - Implanty uwalniające etonogestrel (np. Implanon lub Norplant); Dopochwowe — wkładki dopochwowe uwalniające etynyloestradiol/etonogestrel (np. NuvaRing); Zastrzyk - medroksyprogesteron (np. Depo-Provera); Pigułka dwuskładnikowa – złożona doustna pigułka antykoncepcyjna o normalnej i małej dawce; Plaster – system transdermalny uwalniający norelgestromin/etynyloestradiol (np. Ortho Evra); Minipigułki: doustna pigułka antykoncepcyjna na bazie progesteronu z dezogestrelem (Cerazette jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką na bazie progesteronu)

• Zabronione jest szczepienie żywymi szczepami na 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i podczas badania, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
• Zaburzenia tkanki łącznej obejmujące płuca (płuca) i (lub) przełyk wymagające aktywnego leczenia lub idiopatyczne włóknienie płuc
• Znana aktywna mutacja EGFR lub ALK
• Znane przeciwwskazania do radioterapii
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku