Determinare se Durvalumab in combinazione con la radioterapia può prevenire la progressione del carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• Età del paziente >/= 18 anni al momento del consenso
• NSCLC localmente avanzato di nuova diagnosi o ricorrente (stadio II-III) suscettibile di trattamento con radiazioni definitive concomitanti e durvalumab
• Non idoneo per resezione e CRT concomitante come determinato da uno dei seguenti motivi: non operabile dal punto di vista medico, non resecabile chirurgicamente (inclusa la malattia del linfonodo N3), non idoneo dal punto di vista medico o non sicuro per la chemioterapia o altro motivo ritenuto appropriato dallo sperimentatore e approvato dal PI.

Nota: il motivo per cui un paziente è ritenuto non idoneo alla CRT concomitante deve essere documentato (ad es. ipoacusia, neuropatia, disfunzione renale, comorbidità mediche sottostanti sintomatiche/avanzate, ecc.)

• Conferma istologica e/o citologica di NSCLC (sia squamoso che adenocarcinoma) come da biopsia standard di cura; non è necessaria alcuna ulteriore biopsia specifica del protocollo di ricerca.
• ECOG/OMS PS 0-2
• Candidati per RT definitivo a 60 Gy in 30 frazioni
• Peso corporeo > 30 kg

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina >/= 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x (>/= 1500 per mm3)
  • Conta piastrinica >/= 75 x 10^9/L (>/= 75.000 per mm3)
  • Bilirubina sierica
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)
  • Clearance della creatinina misurata (CL) >15 ml/min o CL creatinina calcolata >15 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.

Maschi:

Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Età)] / [72 x creatinina sierica (mg/dL)]

Femmine:

Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Età)] / [72 x creatinina sierica (mg/dL)] x 0,85

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età.

  • Le donne >/= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituto o ha subito la sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne >/= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto la menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica ( ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Precedenti radiazioni toraciche che precludono la RT definitiva

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es., colite o malattia di Crohn], diverticolite acuta [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, malattia di Graves] , artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Pazienti con vitiligine o alopecia
  2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE >/=2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  1. I pazienti con neuropatia di grado >/= saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
  2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

• Terapie precedenti/attuali

  1. Trattamento con un anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio o non si è ripreso (cioè >/= Grado 1 al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati > 4 settimane prima (il bevacizumab intraoculare è accettabile)
  2. Precedente chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole, entro 3 settimane prima del Giorno 1 dello studio o non si è ripreso (cioè >/= Grado 1 al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti precedentemente somministrati (esclusa la neuropatia periferica di Grado 2)
  3. Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLAA-4) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirando specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint.
  4. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 7 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  io. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare) ii. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a quelle del prednisone o suo equivalente iii. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC) e. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

  f. Precedente chemioterapia per questa diagnosi di cancro ai polmoni.

• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia del trapianto di organi allogenici

• Grave malattia concomitante:

  1. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti delle prove.
  2. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
  3. Infezione attiva nota inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale) o epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Il test per l'epatite C e l'HIV non è richiesto a meno che non sia clinicamente indicato.
  4. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
  5. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente/ictus vascolare cerebrale sintomatico (<6 mesi prima dell'arruolamento) senza recupero neurologico, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classification Class III) o grave aritmia cardiaca incontrollato con i farmaci attuali.

• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia

  un. I metodi contraccettivi altamente efficaci, definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto, sono descritti nella Tabella 1. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio femminile, diaframma o spugna con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progestinico in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la modalità d'azione principale [escludendo Cerazette/desogestrel che è considerato altamente efficace]; contraccettivi orali combinati trifasici).

  io. Barriera/Metodi intrauterini: Dispositivo intrauterino Copper T; Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (ad es. Mirena) ii. Metodi ormonali: impianti - impianti a rilascio di etonogestrel (ad es. Implanon o Norplant); Intravaginale - Dispositivi intravaginali a rilascio di etinilestradiolo/etonogestrel (ad es. NuvaRing); Iniezione - Medrossiprogesterone (ad es. Depo-Provera); Pillola combinata - pillola contraccettiva orale combinata a dose normale e bassa; Cerotto - Sistema transdermico a rilascio di norelgestromina/etinilestradiolo (ad es. Ortho Evra); Minipillole: pillola contraccettiva orale a base di progesterone che utilizza desogestrel (Cerazette è attualmente l'unica altamente efficace a base di progesterone)

• La vaccinazione in vivo con 4 settimane prima della prima dose di durvalumab e durante la sperimentazione è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
• Patologie del tessuto connettivo che coinvolgono i polmoni e/o l'esofago che richiedono un trattamento attivo o fibrosi polmonare idiopatica
• Mutazione EGFR o ALK attiva nota
• Controindicazioni note alla radioterapia
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio