Badanie fazy I/II nad dostępnymi uniwersalnymi komórkami NKG2D-ACE2 CAR-NK do terapii COVID-19

Zakażenie SARS-CoV-2 prowadzi głównie do śródmiąższowego zapalenia płuc. Pacjenci z niską odpornością mają poważniejsze schorzenia. Obecnie nie ma dostępnego konkretnego leku/terapii na COVID-19. Komórki NK są głównymi komórkami naturalnego układu odpornościowego, które są niezbędne dla odporności wrodzonej i nabytej oraz są niezbędne w obronie przed infekcją wirusową. NKG2D jest receptorem aktywującym komórki NK, który może rozpoznawać, a tym samym usuwać komórki zakażone wirusem. Komórki NK zmodyfikowane przez CAR odgrywają rolę w ukierunkowanej terapii komórkowej i okazały się bardzo bezpieczne bez poważnych skutków ubocznych, takich jak zespoły uwalniania cytokin. Czas przeżycia komórek NK będzie bardzo krótki, jeśli nie będzie wsparcia podtrzymywanego przez IL-15 po adopcyjnym przeniesieniu do organizmu. W porównaniu z naturalną IL-15 in vivo, superagonista IL-15 (białko chimeryczne sIL-15/IL-15Rɑ) zwiększył aktywność prawie 20-krotnie, a także poprawił właściwości farmakokinetyczne przy dłuższej trwałości i zwiększonej cytotoksyczności docelowej. Wykazano, że zespół uwalniania cytokin za pośrednictwem komórek CAR-T (CRS) i neurotoksyczność są znoszone przez neutralizację GM-CSF. ACE2 jest receptorem SARS-CoV-2 i wiąże się z białkiem S otoczki wirusa. Skonstruowaliśmy i przygotowaliśmy uniwersalnego, gotowego superagonisty IL15 i neutralizującego scFv wydzielającego GM-CSF NKG2D-ACE2 CAR-NK pochodzącego z krwi pępowinowej. Celując w białko S SARS-CoV-2 i NKG2DL na powierzchni zakażonych komórek odpowiednio za pomocą ACE2 i NKG2D oraz z silnym efektem synergistycznym superagonisty IL15 i zapobiegania CRS poprzez scFv neutralizujące GM-CSF, mamy nadzieję, że SARS - Cząsteczki wirusa CoV-2 i ich zakażone komórki można bezpiecznie i skutecznie usunąć, zapewniając w ten sposób bezpieczną i skuteczną terapię komórkową dla COVID-19. Ponadto komórki ACE2 CAR-NK mogą konkurencyjnie hamować infekcję SARS-CoV-2 komórek nabłonka pęcherzyków płucnych typu II i innych ważnych komórek narządów lub tkanek poprzez ACE2, tak aby spowodować aborcję SARS-CoV-2 (tj. cząsteczki wirusa).

Ten projekt jest otwartym, randomizowanym, równoległym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy I/II. Komórki NKG2D-ACE2 CAR-NK wydzielające superagonistę IL15 i scFv neutralizujące GM-CSF będą podawane we wlewie dożylnym (108 komórek na kilogram masy ciała, raz w tygodniu) do leczenia 30 pacjentów z każdym powszechnym, ciężkim i typu krytycznego COVID-19, odpowiednio.