Farmakokinetyka worykonazolu u osób otyłych

Częstość występowania otyłości wzrosła ogromnie w ciągu ostatnich dwóch dekad. Szacuje się, że 1 na 5 osób w Stanach Zjednoczonych jest klasyfikowana jako otyła. Niedostateczna reprezentacja pacjentów otyłych w badaniach farmakokinetycznych znacznie ogranicza możliwość uogólnienia zaleceń dotyczących dawkowania leków w tej powstającej populacji. Obecnie w piśmiennictwie nie ma opublikowanych badań farmakokinetycznych dotyczących dawkowania worykonazolu u pacjentów z otyłością. W szczególności dane farmakokinetyczne worykonazolu uzyskane od pacjentów z indeksem masy ciała (BMI) ≥ 35 kg/m2 (otyłość klasy II i III) są ograniczone.

Worykonazol jest dostępny zarówno w postaci dożylnej, jak i doustnej. Niepotwierdzone doświadczenia sugerują, że stosowanie doustnego worykonazolu jest znacznie częstsze niż w przypadku terapii dożylnej. Obecny zalecany doustny schemat dawkowania worykonazolu obejmuje podawanie 200 mg co 12 godzin pacjentom o masie ciała powyżej 40 kg. W sytuacjach, gdy nie obserwuje się wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 300 mg doustnie co 12 godzin. Strategię dawkowania opartą na masie ciała stosuje się również u pacjentów z poważniejszymi zakażeniami (3-6 mg/kg dożylnie co 12 godzin), takimi jak inwazyjna aspergiloza. Worykonazol wykazuje nieliniową farmakokinetykę, dlatego dawkowanie w przeliczeniu na całkowitą masę ciała może skutkować ekspozycją nieproporcjonalną do dawki. Na przykład 1,5-krotne zwiększenie dawki worykonazolu z 200 mg do 300 mg co 12 godzin powoduje 2,5-krotne zwiększenie ekspozycji. Najbardziej odpowiedni deskryptor rozmiaru ciała jest nieznany (tj. idealna masa ciała, beztłuszczowa masa ciała, beztłuszczowa masa ciała itp.) dla większości środków przeciwdrobnoustrojowych, w tym worykonazolu. W związku z tym nie jest znana zasadność doboru dawki worykonazolu w zależności od masy ciała u pacjentów otyłych. Intuicyjnie, dawkowanie oparte na masie ciała (całkowitej masie ciała) w tej populacji może prowadzić do narażenia wyższego niż oczekiwano (farmakokinetyka nieliniowa) i prowadzić do potencjalnych zdarzeń niepożądanych. Coraz częściej zaleca się monitorowanie leków terapeutycznych jako system poprawy dawkowania worykonazolu. Jednak test do pomiaru stężenia worykonazolu w klinice nie jest rutynowo dostępny. Dlatego obecne badanie pilotażowe proponuje scharakteryzowanie profilu farmakokinetycznego worykonazolu u osób otyłych przy użyciu dwóch ustalonych schematów dawkowania.