Badanie 2 dawek bursztynianu solifenacyny u kobiet z pęcherzem nadreaktywnym. (SHRINK)

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo

Uczestnicy otrzymywali 2 tabletki placebo raz dziennie przez 12 tygodni.

Lek: Placebo

Dopasowana tabletka placebo solifenacyny

EKSPERYMENTALNY: Solifenacyna 5 mg

Uczestnicy otrzymywali jedną tabletkę 5 mg solifenacyny i jedną tabletkę placebo raz dziennie przez 12 tygodni.

Lek: Placebo

Dopasowana tabletka placebo solifenacyny

Lek: solifenacyna

Tabletka do podawania doustnego

Inne nazwy:

• Vesicare
• YM905

EKSPERYMENTALNY: Solifenacyna 10 mg

Uczestnicy otrzymywali dwie tabletki 5 mg solifenacyny raz dziennie przez 12 tygodni.

Lek: solifenacyna

Tabletka do podawania doustnego

Inne nazwy:

• Vesicare
• YM905

Zmiana grubości ściany pęcherza moczowego od punktu początkowego do tygodnia 12

Pomiary grubości ściany pęcherza moczowego (BWT) uzyskano za pomocą ultrasonografii przezpochwowej. BWT został wyprowadzony jako jedna średnia wartość na obraz połączony z pomiarami 3 lokalizacji (ściana przednia, kopuła i trójkąt) i wykonany przez 2 centralne czytniki i 1 sędziego.

Zneutralizowany czynnik wzrostu nerwów w moczu znormalizowany przez stężenie kreatyniny w moczu w 12. tygodniu

Wolny (neutralizowany) czynnik wzrostu nerwów w moczu (uNGF) i kreatynina (Cr) zostały zmierzone w próbkach moczu przez centralne laboratoria. Wolny (neutralizowany) uNGF/Cr uzyskano dzieląc stężenie wolnego (neutralizowanego) uNGF [pg/ml] przez stężenie kreatyniny w moczu (µmol/ml) tego samego uczestnika.

Całkowity czynnik wzrostu nerwów w moczu znormalizowany przez stężenie kreatyniny w moczu w 12. tygodniu

Całkowity (zakwaszony) czynnik wzrostu nerwów w moczu (uNGF) i kreatynina (Cr) zostały zmierzone w próbkach moczu przez centralne laboratoria. Całkowite stężenie uNGF/Cr uzyskano dzieląc całkowite stężenie uNGF [pg/ml] przez stężenie kreatyniny w moczu (µmol/ml) tego samego uczestnika.

Mózgowy czynnik neurotroficzny znormalizowany przez stężenie kreatyniny w moczu (uBDNF/Cr) w 12. tygodniu

Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (uBDNF) i kreatynina (Cr) zostały zmierzone w próbkach moczu przez centralne laboratoria. uBDNF/Cr uzyskano dzieląc stężenia uBDNF [pg/ml] przez stężenie kreatyniny w moczu (µmol/ml) tego samego uczestnika.

Zmiana grubości ściany pęcherza moczowego od punktu początkowego do tygodnia 6 i tygodnia 12

Pomiary grubości ściany pęcherza moczowego (BWT) uzyskano za pomocą ultrasonografii przezpochwowej. BWT został wyprowadzony jako jedna średnia wartość na obraz połączony z pomiarami 3 lokalizacji (ściana przednia, kopuła i trójkąt) i wykonany przez 2 centralne czytniki i 1 sędziego.

Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 6 i tygodnia 12 neutralnego czynnika wzrostu nerwów w moczu znormalizowanego przez kreatyninę w moczu

Wolny (neutralizowany) czynnik wzrostu nerwów w moczu (uNGF) i kreatynina (Cr) zostały zmierzone w próbkach moczu przez centralne laboratoria. Wolny (neutralizowany) uNGF/Cr uzyskano dzieląc stężenie wolnego (neutralizowanego) uNGF [pg/ml] przez stężenie kreatyniny w moczu (µmol/ml) tego samego uczestnika.

Zmiana od wartości początkowej do tygodnia 12 w średniej liczbie zdarzeń (mikcji plus epizody nietrzymania moczu) na 24 godziny

Średnią liczbę mikcji (oddawania moczu) i epizodów nietrzymania moczu (każdy mimowolny wyciek moczu) na dzień uzyskano na podstawie liczby zdarzeń zapisanych przez uczestnika w elektronicznym dzienniku przez 3 dni przed wizytami w klinice linii podstawowej i tygodnia 12.

Zmiana średniej liczby pilnych zdarzeń w ciągu 24 godzin od punktu początkowego do tygodnia 12

Intensywność parcia naglącego każdego epizodu mikcji (oddawania moczu) i nietrzymania moczu (każdy mimowolny wyciek moczu) była rejestrowana przez uczestnika w elektronicznym dzienniczku zgodnie ze Skalą Percepcji Intensywności Parcia naglącego przez Pacjenta (PPIUS) w następujący sposób: 0 = Brak parcia na mocz; 1 = Łagodna pilność; 2 = Umiarkowane parcie naglące, może odłożyć oddanie moczu na krótką chwilę; 3 = Ciężkie parcia naglące, nie można odłożyć mikcji; 4 = Naglące nietrzymanie moczu, wyciek przed przybyciem do toalety.

Zdarzenie parcia naglącego definiuje się jako każdy epizod mikcji lub nietrzymania moczu sklasyfikowany przez uczestnika jako stopień 3 lub 4 w skali PPIUS. Średnia liczba pilnych zdarzeń dziennie pochodzi z danych z dziennika wypełnianych przez uczestników na 3 dni przed wizytami w punkcie odniesienia iw 12. tygodniu.

Zmiana średniej liczby mikcji w ciągu 24 godzin od wartości początkowej do tygodnia 12

Średnią liczbę mikcji (oddawania moczu) na 24 godziny wyprowadzono z liczby mikcji zarejestrowanych przez uczestnika w elektronicznym dzienniku przez 3 dni przed wizytami w klinice w punkcie wyjściowym i tygodniu 12.

Zmiana średniej liczby mikcji z parcia naglącego w ciągu 24 godzin od wartości początkowej do tygodnia 12.

Nagląca mikcja jest zdefiniowana jako każda mikcja sklasyfikowana przez uczestnika jako stopień 3 lub 4 w skali PPIUS (Perception Perception of Intensity of Urgency Scale) w następujący sposób: 0 = brak parcia na mocz; 1 = Łagodna pilność; 2 = Umiarkowane parcie naglące, może odłożyć oddanie moczu na krótką chwilę; 3 = Ciężkie parcia naglące, nie można odłożyć mikcji; 4 = Naglące nietrzymanie moczu, wyciek przed przybyciem do toalety.

Średnią liczbę mikcji naglących w ciągu 24 godzin wyprowadzono z liczby mikcji naglących zarejestrowanych przez uczestnika w dzienniku elektronicznym przez 3 dni przed wizytami w klinice linii podstawowej i tygodnia 12.

Zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu 24 godzin od wartości początkowej do tygodnia 12

Średnią liczbę epizodów nietrzymania moczu (każdy mimowolny wyciek moczu) na 24 godziny obliczono na podstawie liczby epizodów nietrzymania moczu zarejestrowanych przez uczestnika w dzienniku elektronicznym przez 3 dni przed wizytami w klinice linii podstawowej i tygodnia 12.

Zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu z parcia naglącego z PPIUS stopnia 3 lub 4 w ciągu 24 godzin w porównaniu z wartością wyjściową

Epizod nietrzymania moczu z parciem definiuje się jako każdy epizod nietrzymania moczu sklasyfikowany przez uczestnika jako stopień 3 lub 4 w skali PPIUS (Perception Perception of Intensity of Urgency Scale) w następujący sposób: 0 = brak parcia; 1 = Łagodna pilność; 2 = Umiarkowane parcie naglące, może odłożyć oddanie moczu na krótką chwilę; 3 = Ciężkie parcia naglące, nie można odłożyć mikcji; 4 = Naglące nietrzymanie moczu, wyciek przed przybyciem do toalety.

Średnią liczbę epizodów nietrzymania moczu stopnia 3 lub 4 w ciągu 24 godzin obliczono na podstawie liczby epizodów nietrzymania moczu naglących zarejestrowanych przez uczestnika w dzienniku elektronicznym przez 3 dni przed wizytami w klinice linii podstawowej i tygodnia 12.

Zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu z parcia naglącego z PPIUS stopnia 4 w ciągu 24 godzin w porównaniu z wartością wyjściową

Epizod nietrzymania moczu naglącego jest definiowany jako każdy epizod nietrzymania moczu sklasyfikowany przez uczestnika jako stopień 4 w skali PPIUS (Perception Perception of Intensity of Urgency Scale) w następujący sposób: 0 = brak parcia; 1 = Łagodna pilność; 2 = Umiarkowane parcie naglące, może odłożyć oddanie moczu na krótką chwilę; 3 = Ciężkie parcia naglące, nie można odłożyć mikcji; 4 = Naglące nietrzymanie moczu, wyciek przed przybyciem do toalety.

Średnią liczbę epizodów nietrzymania moczu z parciem stopnia 4 w ciągu 24 godzin obliczono na podstawie liczby epizodów nietrzymania moczu z parcia zarejestrowanych przez uczestnika w dzienniku elektronicznym przez 3 dni przed wizytami w klinice linii podstawowej i tygodnia 12.

Zmiana średniego poziomu pilności od punktu początkowego do tygodnia 12

Intensywność parcia naglącego każdego epizodu mikcji (oddawania moczu) i nietrzymania moczu (każdy mimowolny wyciek moczu) była rejestrowana przez uczestnika w elektronicznym dzienniczku zgodnie ze Skalą Percepcji Intensywności Parcia naglącego przez Pacjenta (PPIUS) w następujący sposób: 0 = Brak parcia na mocz; 1 = Łagodna pilność; 2 = Umiarkowane parcie naglące, może odłożyć oddanie moczu na krótką chwilę; 3 = Ciężkie parcia naglące, nie można odłożyć mikcji; 4 = Naglące nietrzymanie moczu, wyciek przed przybyciem do toalety.

Średni poziom parcia na mocz obliczono, dodając stopień PPIUS dla wszystkich zdarzeń (oddawanie mikcji lub nietrzymanie moczu) i dzieląc przez liczbę epizodów zapisanych w dzienniku w ciągu 3 dni przed wizytami w punkcie wyjściowym iw 12. tygodniu.

Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12 w Całkowitym wyniku pilności

Intensywność parcia naglącego każdego epizodu mikcji (oddawania moczu) i nietrzymania moczu (każdy mimowolny wyciek moczu) była rejestrowana przez uczestnika w elektronicznym dzienniczku zgodnie ze Skalą Percepcji Intensywności Parcia naglącego przez Pacjenta (PPIUS) w następujący sposób: 0 = Brak parcia na mocz; 1 = Łagodna pilność; 2 = Umiarkowane parcie naglące, może odłożyć oddanie moczu na krótką chwilę; 3 = Ciężkie parcia naglące, nie można odłożyć mikcji; 4 = Naglące nietrzymanie moczu, wyciek przed przybyciem do toalety.

Całkowity wynik pilności obliczono, dodając wszystkie wyniki PPIUS w okresie 3 dni przed wizytami w punkcie wyjściowym iw 12. tygodniu dla każdego uczestnika.

Zmiana od punktu początkowego w postrzeganiu stanu pęcherza przez pacjentów (PPBC)

Skala PPBC to globalne narzędzie oceny, które prosi pacjentów o ocenę ich aktualnego stanu pęcherza w 6-punktowej skali od 1: „W ogóle nie sprawia mi żadnych problemów”; 2: „Sprawia mi bardzo drobne problemy”; 3: „Sprawia mi drobne problemy”; 4: „Sprawia mi (trochę) umiarkowane problemy”; 5: „Sprawia mi poważne problemy” i 6: „Sprawia mi wiele poważnych problemów”. Ujemna zmiana w stosunku do wyniku wyjściowego wskazuje na poprawę.

Zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w ocenie pacjenta dotyczącego pilnej potrzeby

Postrzeganie przez uczestników i wrażenie niepokoju związanego z ich stanem oceniano za pomocą Skali Pilności Zakłóceń Wizualnych (UB-VAS). Uczestnik został poproszony o umieszczenie pionowego znaku na linii 100 mm, aby wskazać, jak bardzo przeszkadzały mu pilne potrzeby w ciągu ostatniego tygodnia, przy czym „w ogóle nie przeszkadzało” jest reprezentowane na lewym końcu (wynik = 0), a „najgorsze możliwy kłopot” (wynik = 100) na prawym końcu wiersza.

Ujemna zmiana w stosunku do linii bazowej wskazuje na poprawę.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w ocenie zadowolenia pacjentów z leczenia

Wizualna analogowa skala satysfakcji z leczenia (TS_VAS) prosi pacjentów o ocenę ich zadowolenia z leczenia poprzez umieszczenie pionowego znaku na linii 100 mm, gdzie punkty końcowe są oznaczone „Nie, wcale” po lewej stronie (wynik = 0) do „Tak” , całkowicie zadowolony” po prawej stronie (wynik = 100). Dodatnia zmiana w stosunku do linii bazowej wskazuje na poprawę.

Odsetek uczestników z poprawą i pogorszeniem w 5 wymiarach EQ-5D

Jakość życia uczestników oceniano za pomocą Kwestionariusza EuroQoL 5 Dimension (EQ-5D). EQ-5D jest wystandaryzowanym narzędziem służącym do pomiaru wyników zdrowotnych i opiera się na następujących 5 domenach: mobilność, samoopieka, zwykłe czynności, ból i dyskomfort oraz niepokój i depresja. Dla każdego wymiaru uczestnicy zostali poproszeni o wybranie stwierdzenia, które najlepiej opisywało ich stan zdrowia tego dnia, od poziomu 1 (wskazującego na brak problemów) do 3 (wskazującego na skrajne problemy/niezdolność do działania).

Poprawę zdefiniowano jako zmianę ze stanu niezdolności do wykonywania lub skrajnych problemów na początku badania do braku problemów lub do pewnych lub umiarkowanych problemów w 12. tygodniu oraz od pewnych lub umiarkowanych problemów do braku problemów.

Pogorszenie zdefiniowano jako zmianę od braku problemów w punkcie wyjściowym do pewnych lub umiarkowanych problemów lub do stanu niezdolności do wykonywania lub poważnych problemów w 12. tygodniu oraz od pewnych lub umiarkowanych problemów do stanu niezdolności do wykonywania lub poważnych problemów.

Zmiana od wartości wyjściowej w 5-wymiarowym kwestionariuszu EuroQoL Wizualna skala analogowa

Jakość życia uczestników oceniono za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS) EuroQoL 5 Dimension Questionnaire (EQ-5D).

Stan zdrowia jest uzupełniany przez uczestnika, który wskazuje swój obecny stan zdrowia, rysując linię na pionowej skali od 0 do 100, gdzie punkty końcowe są oznaczone jako „Najgorszy możliwy do wyobrażenia stan zdrowia” (= 0) i „Najlepszy możliwy do wyobrażenia stan zdrowia” (= 100 ). W EQ-5D VAS pozytywna zmiana w stosunku do linii bazowej wskazuje na poprawę.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w skali dolegliwości związanych z objawami

Objawy pęcherza nadreaktywnego oceniano za pomocą skali dolegliwości pęcherza nadreaktywnego i kwestionariusza jakości życia związanej ze zdrowiem (OAB-q). OAB-q jest narzędziem podawanym pacjentom, składającym się z 8-punktowej skali dolegliwości i 25 pozycji dotyczących jakości życia związanej ze zdrowiem (patrz następna miara wyników). W skali objawów niepokoju uczestników zapytano, jak bardzo przeszkadzały im wybrane objawy pęcherza moczowego w ciągu ostatnich 4 tygodni. Każde pytanie ma 6-stopniową skalę Likerta, od „wcale” (1) do „bardzo dużo” (6).

Całkowity wynik dokuczliwych objawów został obliczony na podstawie 8 odpowiedzi, a następnie przekształcony w zakresie od 0 do 100, przy czym 100 oznaczało najgorsze nasilenie. Ujemna zmiana w stosunku do wartości początkowej w wyniku dokuczliwych objawów wskazuje na poprawę.

Zmiana względem wartości wyjściowej jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQL)

Jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniano za pomocą kwestionariusza objawów nadreaktywnego pęcherza moczowego oraz kwestionariusza jakości życia związanej ze zdrowiem (OAB-q). OAB-q jest narzędziem podawanym pacjentom, składającym się z 8-punktowej skali dolegliwości (patrz poprzedni pomiar wyniku) i 25 pozycji HRQL obejmujących 4 podskale (zaniepokojenie, radzenie sobie, interakcje społeczne i sen) oraz całkowity wynik HRQL. Uczestników zapytano, jak ich ogólne objawy pęcherza wpłynęły na ich życie w ciągu ostatnich 4 tygodni. Każde z 25 pytań HRQL ma 6-punktową skalę odpowiedzi typu Likerta, począwszy od „ani razu” (1) do „cały czas” (6).

Wyniki podskali HRQL obliczono przez zsumowanie odpowiedzi pozycji w ramach każdej podskali. Całkowity wynik HRQL obliczono przez dodanie 4 wyników podskali HRQL. Wszystkie wyniki zostały przekształcone do skali od 0 do 100, gdzie wyższe wyniki wskazują na lepszą jakość życia. Dodatnia zmiana wyniku HRQL w porównaniu z wartością wyjściową wskazuje na poprawę.

Zmiana od wartości początkowej do tygodnia 12 w neurotroficznym czynniku pochodzenia mózgowego znormalizowana przez kreatyninę w moczu (uBDNF/Cr)

Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (uBDNF) i kreatynina (Cr) zostały zmierzone w próbkach moczu przez centralne laboratoria. uBDNF/Cr uzyskano dzieląc stężenia uBDNF [pg/ml] przez stężenie kreatyniny w moczu (µmol/ml) tego samego uczestnika.

Zmiana od wartości początkowej do tygodnia 12 całkowitego czynnika wzrostu nerwów w moczu znormalizowana przez stężenie kreatyniny w moczu

Całkowity (zakwaszony) czynnik wzrostu nerwów w moczu (uNGF) i kreatynina (Cr) zostały zmierzone w próbkach moczu przez centralne laboratoria. Całkowite stężenie uNGF/Cr uzyskano dzieląc całkowite stężenie uNGF [pg/ml] przez stężenie kreatyniny w moczu (µmol/ml) tego samego uczestnika.

Odsetek uczestników z poprawą lub pogorszeniem postrzegania stanu pęcherza przez pacjentów (PPBC)

Skala PPBC to globalne narzędzie oceny, które prosi pacjentów o ocenę ich aktualnego stanu pęcherza w 6-punktowej skali od 1: „W ogóle nie sprawia mi żadnych problemów”; 2: „Sprawia mi bardzo drobne problemy”; 3: „Sprawia mi drobne problemy”; 4: „Sprawia mi (trochę) umiarkowane problemy”; 5: „Sprawia mi poważne problemy” i 6: „Sprawia mi wiele poważnych problemów”.

Poprawa: poprawa o ≥ 1 punkt w porównaniu z wartością wyjściową; Znaczna poprawa: poprawa o ≥ 2 punkty w porównaniu z wartością wyjściową; Pogorszenie: pogorszenie o ≥ 1 punkt w porównaniu z wartością wyjściową.