Badanie ipilimumabu w układzie odpornościowym

Kryteria przyjęcia:

1. Chcą i mogą wyrazić pisemną świadomą zgodę.
2. Wcześniej nieleczony (dopuszczalna jest adjuwantowa interferon) i potwierdzony histologicznie czerniak stopnia III (nieoperacyjny) lub IV z co najmniej 2 zmianami przerzutowymi (jedną nadającą się do resekcji, która ma objętość ponad 0,75 cm3 ORAZ drugą nadającą się do 3-krotnej biopsji gruboigłowej LUB resekcji mierząca ponad 0,5 cm3) na początku badania ORAZ co najmniej 1 dodatkowa mierzalna zmiana wg RECIST musi być obecna przy wejściu do badania, inna niż 2 zidentyfikowane do resekcji/biopsji, zdefiniowana jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w dwóch prostopadłych średnicach, zgodnie z RECIST za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki za pomocą badania klinicznego.
3. Pacjenci z bezobjawowymi lub wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się do włączenia tylko pod warunkiem, że udowodnią stabilność przerzutów do mózgu przez 30 dni przed datą rejestracji. „Stabilność” oznacza brak zmian w zastosowanej metodzie obrazowania (CT lub MRI) na linii podstawowej iw 30-dniowym punkcie czasowym. (Ogólnoustrojowe steroidy należy unikać, jeśli to możliwe, lub stan pacjenta powinien być stabilny przy najmniejszej skutecznej klinicznie dawce steroidów, ponieważ mogą one wpływać na działanie ipilimumabu, jeśli zostaną podane w czasie podania pierwszej dawki ipilimumabu).
4. Musi upłynąć co najmniej 28 dni od leczenia chirurgicznego, radioterapii lub immunoterapii (IFN-alfa) i wyzdrowieć z każdej klinicznie istotnej toksyczności występującej podczas leczenia.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Oczekiwana długość życia ≥ 16 tygodni.
7. Uczestnicy muszą mieć pełny zestaw podstawowych (przesiewowych/wyjściowych) obrazów radiograficznych, w tym między innymi skany mózgu, klatki piersiowej, brzucha, miednicy i kości (jeśli dotyczy). Obrazy można zaakceptować, jeśli uzyskano je 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia ipilimumabem.
8. Wymagane wartości do wstępnych badań laboratoryjnych: WBC > 2,0 x 109/L; ANC > 1,0 x 109/l; płytki krwi > 100 x 109/l; Hemoglobina > 90 g/l (> 80 g/l; może być przetoczona); kreatynina < 2,0 x GGN; AspAT/AlAT < 2,5 x GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, < 5 razy u pacjentów z przerzutami do wątroby; Bilirubina < 2,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 51,3 µmol/l); INR < 1,3
9. Brak czynnej lub przewlekłej infekcji HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
10. Mężczyźni i kobiety, ≥ 18 lat.
11. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu.

Kryteria wyłączenia:

1. Płeć i status reprodukcyjny: a) WOCBP i mężczyźni w wieku ojcowskim, którzy nie chcą lub nie są w stanie zastosować akceptowalnej metody zapobiegania ciąży przez całe badanie i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Odpowiednią antykoncepcję dla kobiet definiuje się jako doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka wewnątrzmaciczna lub metody mechaniczne (przepony, prezerwatywy, środki plemnikobójcze), abstynencja lub bezpłodność partnera (np. wazektomia). Odpowiednia antykoncepcja dla mężczyzn to abstynencja, bezpłodny partner, prezerwatywy lub wazektomia. b) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Wyjątki od chorób docelowych: a) Pacjenci poddawani jakiejkolwiek innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym wszelkiej innej terapii eksperymentalnej. b) Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-CTLA-4, jeśli niepowodzenie leczenia było spowodowane irAE. Jeżeli osobnik został przerwany z wcześniejszego leczenia anty-CTLA-4 z powodu AE lub SAE, niezależnie od typu zdarzenia, to przerwanie stanowi kryterium wykluczenia. Jeśli irAE były na tyle poważne, że wymagały wycofania się pacjenta z wcześniejszego leczenia, pacjenta należy wykluczyć z tego badania. c) Wcześniejsze leczenie chemioterapią/biochemoterapią/immunoterapią choroby ogólnoustrojowej czerniaka (dozwolone jest wcześniejsze leczenie immunoterapią IFN-alfa).
3. Pierwotne czerniaki oczu i błon śluzowych są niedozwolone.
4. Historia medyczna i choroby współistniejące: a) Choroba autoimmunologiczna: osoby z udokumentowaną historią chorób zapalnych jelit, w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna, są wykluczone z tego badania, podobnie jak osoby z historią chorób objawowych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca) [twardzina skóry], toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]). Osoby z neuropatią ruchową uważaną za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis) są wykluczone z tego badania. b) Dowolny pacjent, który ma stan zagrażający życiu, który wymaga wysokich dawek immunosupresyjnych. c) Obecność znanego wirusa HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, niezależnie od kontroli leczenia przeciwwirusowego. d) Osoby z czerniakiem, które mają inną aktywną, współistniejącą chorobę nowotworową, z wyjątkiem osób z odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego lub rakiem in situ szyjki macicy.
5. Inne kryteria wykluczenia: a) Więźniowie lub poddani, którzy zostali uwięzieni niedobrowolnie. b) Podmioty, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna). c) jakikolwiek współistniejący stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza może sprawić, że podawanie ipilimumabu będzie niebezpieczne lub może zaciemnić interpretację zdarzeń niepożądanych. d) Jakakolwiek nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w profilaktyce chorób zakaźnych do 4 tygodni przed lub po podaniu jakiejkolwiek dawki ipilimumabu, z wyjątkiem amantadyny i flumadyny.
6. Każde ostre lub przewlekłe leczenie warfaryną lub lekiem przeciwpłytkowym (aspiryna jest dozwolona w dawce do 300 mg na dobę), w tym klopidogrelem. Heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa, każdy heparynoid są dozwolone po odpowiednim odstawieniu (zwykle 24 godziny przed indukcją).
7. Jakakolwiek znana lub podejrzewana skaza krwotoczna na podstawie wywiadu osobistego lub rodzinnego (w tym rozpoznanie choroby von Willebranda lub innego rodzinnego niedoboru czynnika).
8. Ryzyko wycięcia wiąże się ze znacznym ryzykiem zachorowalności lub śmiertelności ze względu na jego wielkość, lokalizację lub unaczynienie (według uznania głównych badaczy).