Estudo do Ipilimumabe no Sistema Imunológico

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito.
2. Não tratado anteriormente (interferon adjuvante é aceitável) e melanoma de estágio III (irressecável) ou estágio IV confirmado histologicamente com pelo menos 2 lesões metastáticas (uma passível de ressecção que mede mais de 0,75 cm3 por volume E outra passível de 3 X biópsia central OU ressecção que mede mais de 0,5 cm3) na entrada do estudo E pelo menos 1 lesão mensurável RECIST adicional deve estar presente para entrada no estudo, além das 2 identificadas para ressecção/biópsia, definida como uma lesão que pode ser medida com precisão em dois diâmetros perpendiculares, conforme RECIST por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetros por exame clínico.
3. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas ou previamente tratadas só são elegíveis para inscrição desde que tenham evidência de estabilidade de 30 dias da metástase cerebral antes da data de registro. "Estabilidade" sendo nenhuma mudança na modalidade de imagem usada (CT ou MRI) na linha de base e ponto de tempo de 30 dias. (Os esteroides sistêmicos devem ser evitados, se possível, ou o indivíduo deve estar estável com a menor dose clinicamente eficaz de esteroides, pois podem interferir na atividade do ipilimumabe se administrado no momento da primeira dose de ipilimumabe.)
4. Deve ter pelo menos 28 dias desde o tratamento com cirurgia ou radiação ou imunoterapia (IFN-alfa) e recuperado de qualquer toxicidade clinicamente significativa ocorrida durante o tratamento.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida de ≥ 16 semanas.
7. Os indivíduos devem ter o conjunto completo de imagens radiográficas de linha de base (triagem/linha de base), incluindo, entre outros, cintilografias de cérebro, tórax, abdômen, pelve e ossos (se aplicável). As imagens podem ser aceitas se obtidas 6 semanas antes do início do ipilimumabe.
8. Valores exigidos para exames laboratoriais iniciais: WBC > 2,0 x 109/L; CAN > 1,0 x 109/L; Plaquetas > 100 x 109/L; Hemoglobina > 90 g/L (> 80 g/L; pode ser transfundido); Creatinina < 2,0 x LSN; AST/ALT < 2,5 x LSN para pacientes sem metástase hepática, < 5 vezes para metástases hepáticas; Bilirrubina < 2,0 x LSN, (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem apresentar bilirrubina total menor que 51,3 µmol/L); RNI < 1,3
9. Nenhuma infecção ativa ou crônica por HIV, Hepatite B ou Hepatite C.
10. Homens e mulheres, ≥ 18 anos de idade.
11. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do ipilimumabe.

Critério de exclusão:

1. Sexo e status reprodutivo: a) WOCBP e homens com potencial de paternidade que não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto sob investigação. Contracepção adequada para mulheres é definida como contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas), abstinência ou parceiro estéril (por exemplo, vasectomia). A contracepção adequada para homens é definida como abstinência, parceiro estéril, preservativos ou vasectomia. b) Mulheres grávidas ou lactantes.
2. Exceções de doença-alvo: a) Indivíduos em qualquer outra terapia sistêmica para câncer, incluindo qualquer outro tratamento experimental. b) Tratamento prévio com um anticorpo anti-CTLA-4 se a falha do tratamento for devida a irAEs. Se um sujeito foi descontinuado do tratamento anti-CTLA-4 anterior devido a um EA ou SAE, independentemente do tipo de evento, essa descontinuação constitui um critério de exclusão. Se os irAEs forem graves o suficiente para exigir a retirada de um tratamento anterior, o sujeito deve ser excluído deste estudo. c) Tratamento prévio com quimioterapia/bioquimioterapia/imunoterapia para doença sistêmica para melanoma (é permitido tratamento prévio com imunoterapia com IFN-alfa).
3. Melanomas primários oculares e de mucosa não são permitidos.
4. Histórico médico e doenças concomitantes: a) Doença autoimune: indivíduos com histórico documentado de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como indivíduos com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener]). Indivíduos com neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barre e Miastenia Gravis) são excluídos deste estudo. b) Qualquer indivíduo que tenha uma condição com risco de vida que requer imunossupressor(es) de alta dose. c) Presença de infecção conhecida por HIV, hepatite B ou hepatite C, independentemente do controle da terapia antiviral. d) Indivíduos com melanoma que tenham outra doença maligna ativa concomitante, com exceção de indivíduos com câncer de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero.
5. Outros Critérios de Exclusão: a) Prisioneiros ou sujeitos que se encontrem involuntariamente encarcerados. b) Sujeitos detidos compulsoriamente para tratamento de doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa). c) Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, possa tornar perigosa a administração de ipilimumabe ou obscurecer a interpretação de eventos adversos. d) Qualquer terapia vacinal não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas por até 4 semanas antes ou após qualquer dose de ipilimumabe, com exceção de amantadina e flumadina.
6. Qualquer tratamento agudo ou crônico com varfarina ou agente antiplaquetário (aspirina é permitida até uma dose diária de 300 mg), incluindo clopidogrel. Heparina, heparina de baixo peso molecular e qualquer heparinóide são permitidos após a interrupção apropriada (geralmente 24 horas antes da indução).
7. Qualquer diátese hemorrágica conhecida ou suspeita com base em história pessoal ou familiar (incluindo diagnósticos de doença de von Willebrands ou outra deficiência de fator familiar).
8. O risco da excisão envolve um risco significativo de morbidade ou mortalidade devido ao seu tamanho, localização ou vascularização (a critério dos investigadores principais).