Wstrzyknięcie toksyny botulinowej do zwieracza cewki moczowej w przypadku dysfunkcji mikcji

To badanie jest zaprojektowane jako randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie. Łącznie objętych zostanie 60 pacjentów. Wszyscy pacjenci cierpieli na dysfunkcję mikcji, która jest oporna na konwencjonalne leczenie. Pacjenci włączeni do badania powinni mieć ciężkie trudności w oddawaniu moczu lub zatrzymanie moczu, duże ilości zalegającego moczu oraz być leczeni lekami lub innymi metodami terapeutycznymi przez ponad 3 miesiące. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy leczonej i kontrolnej w stosunku 2:1. Około 40 i 20 pacjentów zostanie włączonych odpowiednio do grupy terapeutycznej i kontrolnej.

Badanie to powinno zostać zatwierdzone przez Institutional Review Board (IRB) i komisję etyczną szpitala. Każdy pacjent powinien być dokładnie poinformowany, a przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.

Przed leczeniem pacjenci otrzymają pełne badanie urologiczne, w tym badanie moczu, posiew moczu, cystoskopię w celu wykazania braku anatomicznego zwężenia lub patologii dolnych dróg moczowych oraz badanie wideourodynamiczne. Wszystkie leki, które mogą wpływać na czynność dolnych dróg moczowych, zostaną odstawione co najmniej 1 tydzień przed wstrzyknięciem toksyny botulinowej A (BoNT-A).

Badanie wideourodynamiczne zostanie przeprowadzone z pacjentem w pozycji leżącej, jeśli pacjent nie może wstać lub usiąść na komodzie. Do pęcherza moczowego zostanie wprowadzony dwukanałowy cewnik cewkowy o profilu ciśnienia w cewce moczowej (UPP) o średnicy 6 Fr. Po usunięciu zalegającego moczu w pierwszej kolejności zostanie wykonana profilometria ciśnienia w cewce moczowej. Następnie pęcherz zostanie wypełniony solą fizjologiczną zawierającą 20% urografiny z szybkością napełniania 30 ml/min. Cystouretrografia napełniania i opróżniania będzie badana przez ramię C umieszczone pod pacjentem. Uroflowmetrię rejestruje ważony przetwornik umieszczony pod stołem do badań. Po napełnieniu pęcherza moczowego pacjent jest proszony o oddanie moczu przez cewkę moczową. Jeżeli pacjent nie może oddać moczu przez cewkę moczową z założonym cewnikiem do cewki moczowej, zostanie wykonane nakłucie nadłonowe igłą 18 G i cewnikiem zewnątrzoponowym 3-Fr, a pacjenci będą oddawać mocz bez cewnika w cewce moczowej. Pacjenci proszeni są o wstanie i oddanie moczu do komody. Wykonuje się badanie ciśnienia przepływu i towarzyszącą cystouretrografię mikcyjną.

Parametry urodynamiczne obejmują maksymalne ciśnienie zamknięcia cewki moczowej (MUCP), długość profilu czynnościowego (FPL), cystometryczną pojemność pęcherza moczowego (CBC), podatność pęcherza moczowego, ciśnienie wypieracza mikcji (Pdet), maksymalne natężenie przepływu (Qmax), objętość mikcji i zalegający mocz po mikcji głośność (PVR). U pacjentów z niedoczynnością wypieracza zostanie zmierzone ciśnienie brzuszne podczas oddawania moczu oraz ciśnienie w punkcie wycieku wypieracza. Obrazy cystouretrografii mikcyjnej zostaną uwydatnione na otwarciu szyi pęcherza moczowego, rozluźnieniu zwieracza cewki moczowej i rozszerzeniu tylnej cewki moczowej podczas mikcji.

Pacjenci będą przyjmowani, a zastrzyki z BoNT-A (grupa leczona) lub normalnej soli fizjologicznej (grupa kontrolna) będą wykonywane na sali operacyjnej, gdzie podczas operacji dostępne jest pełne monitorowanie układu sercowo-naczyniowego. Iniekcje BoNT-A wykonuje się pod kontrolą cystoskopii u mężczyzn i okołocewkowo u pacjentek. BoNT-A zostanie zakupiony od Allergan Company (Botox, 100 jednostek/fiolkę, Irvine, Kalifornia, USA). Każda fiolka BoNT-A zostanie rozcieńczona do 5 ml roztworem soli fizjologicznej. Łącznie 100 jednostek BoNT-A zostanie wstrzykniętych głęboko do zewnętrznego zwieracza w pozycjach na godzinie 3, 6, 9 i 12 w mniej więcej równych porcjach. Po wstrzyknięciach BoNT-A cewnik Foleya 14 Fr będzie rutynowo zakładany na stałe przez 1 dzień, a następnie usuwany. Pacjenci będą obserwowani pod kątem warunków mikcji. W przypadku utrzymywania się dyzurii zaleca się okresowe cewnikowanie zamiast założonego na stałe cewnika Foleya. Antybiotyki nie będą konieczne, chyba że wystąpi infekcja dróg moczowych, a leki zmniejszające opór zwieracza cewki moczowej zostaną przerwane.

Pacjenci będą ściśle kontaktowani i monitorowani przez asystenta badawczego przez telefon. Będą kontrolowani w poradni po 1 tygodniu, 2 tygodniach i 4 tygodniach po wstrzyknięciu BoNT-A. Po pierwszym miesiącu od pierwszego wstrzyknięcia BoNT-A pacjenci będą co miesiąc obserwowani aż do ustąpienia efektu terapeutycznego. Badanie wideourodynamiczne i badanie UPP zostaną przeprowadzone 4 tygodnie po wstrzyknięciu BoNT-A. Subiektywna poprawa stanu oddawania moczu będzie oceniana na podstawie punktacji objawów obturacyjnych (w tym wahania, przerywania, bolesne oddawanie moczu, mały kaliber moczu) oraz punktacji jakości życia, które przyjęto z systemu International Prostate Symptom Score (IPSS).

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana postrzegania stanu pęcherza przez pacjenta (PPBC) po 4 tygodniach od pierwszego wstrzyknięcia. Jeśli u pacjentów uzyskano poprawę PPBC o dwie skale, uznaje się ich za skutecznie leczonych, w przeciwnym razie leczenie nie powiodło się. Subiektywna ocena objawów, ocena jakości życia i parametry urodynamiczne zostaną porównane na początku badania i 4 tygodnie po wstrzyknięciu BoNT-A w obrębie i pomiędzy grupą leczoną a grupami kontrolnymi. W przypadku pacjentów, u których 4 tygodnie po wstrzyknięciu BoNT-A nie uzyskano znaczącej poprawy, drugie wstrzyknięcie 100 jednostek BoNT-A zostanie wykonane 4 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu, niezależnie od początkowej grupy pacjentów. Pacjenci ci będą obserwowani w tych samych odstępach czasu, aż do powrotu zaburzeń mikcji.

Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnie ± odchylenia standardowe (SD), a dane kategoryczne przedstawiono jako liczby i procenty (%). Porównania statystyczne w obrębie grupy zostaną przeprowadzone za pomocą testu t dla par, między grupami testowane jest za pomocą testu chi-kwadrat dla zmiennych kategorialnych oraz testu sumy rang Wilcoxona dla zmiennych ciągłych. Długoterminowe pomyślne wyniki są porównywane za pomocą analiz Kaplana-Meiera. Oceny statystyczne uznaje się za istotne, gdy p < 0,05. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania statystycznego SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Wszelkie skutki uboczne związane z zastrzykami BoNT-A zostaną poproszone o zgłoszenie. Nie zgłoszono poważnych skutków ubocznych miejscowego wstrzyknięcia BoNT-A do zwieracza cewki moczowej. Należy jednak poinformować chorego o potencjalnych skutkach ubocznych, takich jak nasilenie nietrzymania moczu, alergii i wstrząsu anafilaktycznego oraz uważnie monitorować stan pooperacyjny. Analiza moczu zostanie sprawdzona podczas pierwszej wizyty kontrolnej 1 i 2 tygodnie po wstrzyknięciu BoNT-A. Antybiotyki zostaną podane, jeśli pacjenci mają znaczną infekcję dróg moczowych.