Faza II badania Pazopanibu i Topotekanu w raku szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie nawracającego, przetrwałego lub zaawansowanego (stadium IVB) raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka lub gruczolakołuskowatego raka szyjki macicy.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2.
3. Kryteria mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania). Każda zmiana musi być większa lub równa 10 mm, mierzona za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub pomiaru suwmiarką podczas badania klinicznego; lub większa lub równa 20 mm mierzona na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Węzły chłonne muszą być większe lub równe 15 mm w osi krótkiej, mierzone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
4. Pacjenci z uporczywą lub nawracającą chorobą muszą otrzymać ostateczną chemioradioterapię jako terapię pierwszego rzutu. Pacjenci z zaawansowaną chorobą (stadium IVB) mogli otrzymać radioterapię paliatywną.
5. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej jeden schemat chemioterapii z powodu nawrotu lub progresji. Cisplatyna z jednoczesną radioterapią nie liczy się jako wcześniejsza chemioterapia. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie bewacyzumabem.
6. Pacjenci muszą mieć odpowiednie: Czynność szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/ml. Płytki krwi większe lub równe 100 000/mcl. Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl. Parametry krzepnięcia krwi: PT takie, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) jest mniejszy lub równy 1,2 x ULN (górna granica normy obowiązująca w placówce) (lub INR mieści się w zakresie, zwykle między 2 a 3, jeśli pacjent jest na stabilna dawka terapeutycznej warfaryny) i PTT mniejszy lub równy 1,2 x GGN. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny, a PT/PTT terapeutyczny oraz mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji. Czynność wątroby: Bilirubina mniejsza lub równa 1,5 x GGN AspAT i AlAT mniejsza lub równa 2,5 x GGN i fosfataza zasadowa mniejsza lub równa 2,5 x GGN. Czynność nerek: Kreatynina mniejsza lub równa 1,5 x GGN.
7. Kontynuuj od #6. Białko w moczu: Jeśli stosunek białka do kreatyniny w moczu jest większy lub równy 1, należy ocenić 24-godzinne białko w moczu. Pacjenci muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu poniżej 1 g, aby się zakwalifikować. Niedopuszczalne jest stosowanie paskowego wskaźnika poziomu moczu do oceny czynności nerek. Czynność tarczycy: pacjenci muszą mieć prawidłowe wyjściowe wyniki badań czynności tarczycy (TSH, T3, T4). Dopuszczalna jest historia niedoczynności i/lub nadczynności tarczycy, o ile pacjent ma stabilną, dobrze kontrolowaną czynność tarczycy przez co najmniej 2 miesiące. Funkcja neurologiczna: neuropatia (czuciowa lub ruchowa) stopnia mniejszego lub równego 1.
8. Rekonwalescencja po niedawnym zabiegu chirurgicznym, radioterapii lub chemioterapii Pacjenci powinni być wolni od aktywnego zakażenia wymagającego antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanego ZUM). Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie, takie jak radioterapia, embolizacja guza, chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia eksperymentalna lub hormonoterapia, należy przerwać co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu. Musi upłynąć co najmniej 28 dni od wykonania przez pacjenta jakiejkolwiek większej operacji (laparotomii, laparoskopii, torakotomii, chirurgii toraskopowej wspomaganej wideo-VATS). Brak ograniczeń w wykonywaniu drobnych zabiegów (założenie cewnika do żyły centralnej, stentowanie moczowodu, torakocenteza).
9. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed włączeniem do badania i stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne.
10. Pacjenci muszą podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i formularz autoryzacji zezwalający na ujawnienie osobistych informacji o stanie zdrowia.
11. Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
12. Pacjenci muszą być zdolni do przyjmowania i wchłaniania leków doustnych. Pacjent musi być wolny od: wszelkich zmian chorobowych, wywołanych przez guz, promieniowanie lub inne stany, które utrudniają połykanie tabletek; wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym między innymi duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego. Aktywna choroba wrzodowa. Zespół złego wchłaniania
13. Jeśli to możliwe, należy przerwać stosowanie wszelkich jednocześnie stosowanych leków, które wiążą się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc i (lub) częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes lub zastąpić je lekami, które nie wiążą się z takim ryzykiem. Pacjentów, którzy muszą przyjmować leki z możliwym ryzykiem wystąpienia torsades de pointes, należy uważnie obserwować pod kątem objawów wydłużenia odstępu QTc, takich jak omdlenia. Pacjenci z osobistą lub rodzinną historią wrodzonego zespołu długiego QTc NIE kwalifikują się.
14. Pacjenci muszą spełniać wymagania wstępne.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni Pazopanibem lub Topotekanem.
2. Wcześniejszy nowotwór. Uwaga: Pacjenci, którzy mieli inny nowotwór złośliwy i byli wolni od choroby przez 5 lat lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się.
3. Wyjściowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z wyjątkiem pacjentów, u których wcześniej leczono przerzuty do OUN (operacja +/- radioterapia, radiochirurgia lub nóż gamma) i którzy spełniają oba poniższe kryteria: a) są bezobjawowi i b) nie wymagają sterydów ani leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy w okresie poprzedzającym 6 miesięcy.
4. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi: Czynna choroba wrzodowa. Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia. Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
5. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi: Zespół złego wchłaniania. Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego.
6. Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms.
7. Historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: Angioplastyka serca lub stentowanie. Zawał mięśnia sercowego. Niestabilna dławica piersiowa. Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego. Objawowa choroba naczyń obwodowych. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA).
8. Niekontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >/= 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >/= 90 mmHg].
9. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci ze świeżą DVT, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni.
10. Poważny zabieg chirurgiczny lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i/lub obecność niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia.
11. Dowody na aktywne krwawienie lub stany patologiczne, które niosą ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takie jak znane skazy krwotoczne, koagulopatia lub guz obejmujący duże naczynia.
12. Niedawne krwioplucie (>/=½ łyżeczki czerwonej krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku).
13. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
14. Niemożność lub niechęć do zaprzestania stosowania zabronionych leków na co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki topotekanu/pazopanibu i na czas trwania badania.
15. Podanie dowolnego badanego leku nieonkologicznego w ciągu 30 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki topotekanu/pazopanibu.
16. Jakakolwiek trwająca toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest > 1. stopnia i/lub nasila się, z wyjątkiem łysienia.
17. Znani pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z pazopanibem.
18. Pacjentki w ciąży lub karmiące nie kwalifikują się.