Itrakonazol w niedrobnokomórkowym raku płuc

Rak płuc jest główną przyczyną zgonów z powodu raka w Stanach Zjednoczonych

American Cancer Society szacuje zapadalność na raka płuc w Stanach Zjednoczonych w 2018 roku na około 234 030 i około 154 050 zgonów.

W 2012 roku GLOBOCAN oszacował, że raka płuc zdiagnozowano u 1,8 miliona osób, co stanowi około 13% wszystkich diagnoz raka.

Śmiertelność z powodu raka płuc spadła o 45% w latach 1990-2015 wśród mężczyzn i o 19% w latach 2002-2015 wśród kobiet. Od 2005 do 2014 roku wskaźnik nowych przypadków raka płuc spadał o 2,5% rocznie u mężczyzn i 1,2% rocznie u kobiet. Różnice te odzwierciedlają historyczne wzorce używania tytoniu, gdzie kobiety zaczęły palić masowo wiele lat później niż mężczyźni, i wolniej rezygnują.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) dzieli raka płuca na 2 główne klasy w oparciu o jego biologię, terapię i rokowanie: niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) i drobnokomórkowy rak płuca (SCLC).

Podtyp NSCLC odpowiada za 87% przypadków raka płuc, przy czym jego najczęstszymi typami są gruczolakoraki, gdzie stanowi około 40% przypadków raka płuc.

Różne czynniki, takie jak wiek, stan sprawności, choroby współistniejące, histologia, patologia molekularna i wreszcie; preferencje pacjenta powinny być brane pod uwagę podczas opracowywania strategii leczenia po wielodyscyplinarnej dyskusji na temat nowotworów, aby umożliwić odpowiednią i dokładną ocenę dostępnych danych w celu ustalenia najodpowiedniejszego planu postępowania i metody leczenia indywidualnie dla każdego pacjenta (Ung i in., 2016 ).

Dublety platyny Chemioterapię należy rozważyć u wszystkich chorych na NDRP w IV i III stopniu zaawansowania nieoperacyjnego z ujemnym wynikiem badania receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), bez głównych chorób współistniejących iw stanie sprawności 0-2.

Krążące poziomy czynników angiogennych skorelowano z agresywnym wzrostem guza, przewidywaniem przerzutów i rokowaniem w szerokim zakresie guzów litych, w tym niedrobnokomórkowego raka płuca.

Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła itrakonazol jako środek przeciwangiogenny, obejmujący zarówno czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), jak i czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), oraz hamował fosforylację pierwotnych receptorów angiogennych dla tych czynników w 2007 r., znany również jako inhibitor sygnalizacji Hedgehog, AKT (kinaza białkowa B) / mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR), dodający indukcję funkcji śmierci komórek autofagicznych na podstawie badań komórkowych i laboratoryjnych, i pozwolił na jego zastosowanie w badaniach fazy II w raku prostaty, płuc i skóry .

Wykazano, że itrakonazol jest jednym z najsilniejszych i selektywnych inhibitorów proliferacji komórek śródbłonka.

Itrakonazol wpływa również bezpośrednio na produkcję mitochondrialnego trójfosforanu adenozyny (ATP), prowadząc do aktywacji szlaku kinazy białkowej aktywowanej monofosforanem adenozyny (AMP), a następnie do hamowania szlaku mTOR (Head i in., 2015).

Testowanie itrakonazolu w warunkach eksperymentalnych wiązało się również z niedotlenieniem guza, co wykazano poprzez indukcję swoistej dla guza ekspresji czynnika indukowanego hipoksją 1-alfa (HIF1α), jak również zmniejszenie obciążenia mikronaczyń guza.

Podsumowując, dane te potwierdzają, że itrakonazol może stać się obiecującym nowym środkiem przeciwangiogennym i w przeciwieństwie do bewacyzumabu, itrakonazol jest niedrogim środkiem doustnym, obecnie dostępnym w postaci generycznej i był bezpiecznie podawany tysiącom pacjentów jako lek przeciwgrzybiczy o doskonała tolerancja.