Itraconazolo nel carcinoma polmonare non a piccole cellule

Il cancro al polmone è la principale causa di morte per cancro negli Stati Uniti

L'American Cancer Society stima che l'incidenza del cancro ai polmoni negli Stati Uniti per il 2018 sia di circa 234.030 e circa 154.050 morti.

Nel 2012, GLOBOCAN ha stimato che a 1,8 milioni di persone è stato diagnosticato un cancro ai polmoni, pari a circa il 13% delle diagnosi totali di cancro.

I tassi di mortalità per cancro al polmone sono diminuiti del 45% dal 1990 al 2015 tra gli uomini e del 19% dal 2002 al 2015 tra le donne. Dal 2005 al 2014, il tasso di nuovi casi di cancro al polmone è diminuito del 2,5% all'anno negli uomini e dell'1,2% all'anno nelle donne. Queste differenze riflettono i modelli storici nell'uso del tabacco, in cui le donne hanno iniziato a fumare in gran numero molti anni dopo rispetto agli uomini, e sono stati più lenti a smettere.

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) divide il cancro del polmone in 2 classi principali in base alla sua biologia, terapia e prognosi: carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC).

Il sottotipo NSCLC rappresenta l'87% dei casi di cancro al polmone con i suoi tipi più comuni di essere adenocarcinomi dove è circa il 40% dei tumori polmonari.

Diversi fattori come età, Performance state, comorbilità, istologia, patologia molecolare e, ultimo ma non meno importante; le preferenze del paziente dovrebbero essere prese in considerazione lungo la strategia di trattamento dopo una discussione multidisciplinare del comitato dei tumori, per consentire un'adeguata e attenta valutazione dei dati disponibili per raggiungere il piano di gestione e la modalità di trattamento più appropriati per ciascun paziente individualmente (Ung et al., 2016 ).

Doppietti di platino La chemioterapia deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti con NSCLC in stadio IV e stadio III inoperabile con recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e malattia negativa per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), senza comorbidità maggiori e Performance state 0-2.

I livelli circolanti di fattori angiogenici sono stati correlati con la crescita tumorale aggressiva, la previsione di metastasi e la prognosi in un'ampia gamma di tumori solidi, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule.

La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l'itraconazolo come agente anti-angiogenico che include sia il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) che il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e ha inibito la fosforilazione dei recettori angiogenici primari per questi fattori nel 2007 e noto anche come inibitore della segnalazione di Hedgehog, segnalazione AKT (proteina chinasi B)/bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) aggiungendo la sua induzione della funzione di morte cellulare autofagica sulla base di studi cellulari e di laboratorio, e ne ha permesso l'uso in studi di fase II nel cancro alla prostata, ai polmoni e alla pelle .

È stato dimostrato che l'itraconazolo è uno dei più potenti e selettivi inibitori della proliferazione delle cellule endoteliali.

L'itraconazolo interferisce anche direttamente con la produzione mitocondriale di adenosina trifosfato (ATP), portando all'attivazione della via proteica chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMP) e alla successiva inibizione della via mTOR (Head et al., 2015).

Il test dell'itraconazolo in contesti sperimentali è stato associato anche all'ipossia tumorale, come dimostrato dall'induzione dell'espressione specifica del tumore del fattore 1-alfa inducibile dall'ipossia (HIF1α), nonché dalla diminuzione del carico dei microvasi tumorali.

Presi insieme, questi dati supportano che l'itraconazolo può diventare un promettente nuovo agente anti-angiogenico e, a differenza del bevacizumab, l'itraconazolo è un agente orale poco costoso, attualmente disponibile in una formulazione generica ed è stato somministrato in modo sicuro a migliaia di pazienti come farmaco antimicotico con un'ottima tolleranza.