Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Bierne palenie tytoniu i choroby układu krążenia

11 maja 2023 zaktualizowane przez: University of California, San Francisco

Ukryta choroba sercowo-naczyniowa z przewlekłym narażeniem na bierny dym tytoniowy

Jest to podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo krzyżowe badanie kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa zatwierdzonego przez FDA blokera receptora angiotensyny (losartanu) w celu poprawy wyników sercowo-płucnych u osób z przedprzewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) z powodu długotrwałego narażenia na bierne działanie dym tytoniowy.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Wtórny dym tytoniowy (SHS) pozostaje poważnym problemem zdrowia publicznego. Jest to szczególnie ważne, ponieważ pokolenia, które znosiły największą ekspozycję na SHS, starzeją się, co może potencjalnie zaakcentować okultystyczne problemy zdrowotne związane z SHS, które wcześniej mogły być zbyt subtelne, aby być rozpoznanym. Chociaż badano ostre i podostre skutki zdrowotne narażenia na SHS, jego długoterminowe konsekwencje były trudniejsze do zbadania, częściowo ze względu na wyzwania związane z oceną narażenia. Niepalące stewardessy (FA), które pracowały na samolotach komercyjnych przed wprowadzeniem zakazu palenia, były przez wiele lat narażone na ciężkie SHS w kabinie samolotu, w zakresie podobnym do obciążenia narażeniem na nikotynę, jakiego doświadczają „lekcy” palacze. Regularność tego intensywnego narażenia w środowisku pracy w kabinie pozwala na względnie dokładną ocenę ilościową narażenia na SHS w historii zatrudnienia i sprawia, że ​​narażeni FA są wyjątkową populacją, w której długoterminowe skutki zdrowotne wcześniejszego narażenia na SHS można zbadać jako formę „naturalnego” eksperymentu, który można również uogólnić na inne populacje narażone na SHS.

W ciągu ostatnich kilku lat badacze rekrutowali niepalącą kohortę FA z taką historią narażenia na SHS w kabinie, która miała subkliniczne oznaki i objawy choroby płuc. Co więcej, chociaż FA w tej kohorcie nie miała historii znanej choroby sercowo-naczyniowej i była w stanie dobrze wypaść w testach wysiłkowych przy maksymalnym wysiłku, mieli nieprawidłową reakcję sercowo-naczyniową (nadciśnienie) na ćwiczenia (HRE), która była związana z ich ekspozycją na SHS w kabinie . Subtelna nieprawidłowa odpowiedź sercowo-naczyniowa na ćwiczenia przy braku jawnej choroby, taka jak obserwowana przez badaczy w tej kohorcie, została opisana w innych populacjach z prawdopodobną subkliniczną chorobą i sugeruje się, że jest związana z upośledzoną funkcją sercowo-naczyniową z potencjalnymi przyszłymi niepożądanymi skutkami. Jednak podstawowe mechanizmy, które przyczyniają się do tych nieprawidłowych odpowiedzi sercowo-naczyniowych, są niejasne, a uzasadnienie rozpoczęcia profilaktycznych interwencji medycznych w tym otoczeniu pozostaje nieudowodnione. Zatem charakter i kliniczne znaczenie tych subtelnych nieprawidłowości wymaga dalszych badań.

Hipoteza tego badania jest taka, że:

  1. Długotrwałe narażenie na bierny dym tytoniowy (SHS), nawet na odległość, wiąże się z utajoną chorobą sercowo-naczyniową, na podstawie (a) nieprawidłowej budowy i funkcji serca, (b) nieprawidłowej struktury i funkcji naczyń oraz (c) nieprawidłowych mediatorów krążenia, które w sumie generują nadciśnieniową odpowiedź na wysiłek i ograniczają wydolność wysiłkową.
  2. Zarządzanie nadciśnieniową odpowiedzią na wysiłek (HRE) poprzez blokowanie układu renina-angiotensyna, przy użyciu blokera receptora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), zmniejsza odpowiedź nadciśnieniową i poprawia wydolność wysiłkową, co jest wskaźnikiem długoterminowych wyników zdrowotnych układu sercowo-naczyniowego.

Badacze zbadają powyższą hipotezę poprzez następujące konkretne cele:

Cel szczegółowy 1 – Ustalenie, czy reakcja nadciśnieniowa na wysiłek fizyczny (HRE) jest związana z nieprawidłową strukturą i funkcją serca i/lub naczyń u stewardów (FA) z przedłużoną ekspozycją na SHS w kabinie, ale bez jawnej choroby sercowo-naczyniowej. Badacze wykonają obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego serca (MRI) w celu zmierzenia wymiarów i funkcji mięśnia sercowego, w tym masy lewej komory (LV), objętości, frakcji wyrzutowej (LVEF) i funkcji rozkurczowej. Badacze zmierzą również sztywność aorty za pomocą regionalnego pomiaru prędkości fali tętna (PWV) w aorcie piersiowej z MRI. Badacze zbadają następnie powiązania tych wyników z ekspozycją na SHS i HRE.

Cel szczegółowy 2 – Ustalenie, czy HRE jest powiązany z nieprawidłowymi markerami krążeniowymi chorób sercowo-naczyniowych u osób z przedłużoną ekspozycją na SHS, ale bez jawnej choroby. Badacze zbadają próbki krwi obwodowej badanych pod kątem krążeniowych markerów ogólnoustrojowego stanu zapalnego, funkcji naczyń i stanu prozakrzepowego, w tym ACE, białka C-reaktywnego (CRP), endoteliny-1 (ET-1), selektyny P, fibrynogenu i von Czynnik Willebranda (vWF). Ponadto badacze przeprowadzą fenotypowanie molekularne monocytów krwi obwodowej, ważnego winowajcy aterogenezy, za pomocą cytometrii masowej w poszukiwaniu profilu prozapalnego związanego z chorobami sercowo-naczyniowymi. Badacze zbadają następnie powiązania tych wyników z ekspozycją na HRE i SHS.

Cel szczegółowy 3 – Ustalenie, czy krótkotrwałe leczenie blokerem receptora ACE (losartanem) poprawia HRE i wydolność wysiłkową u osób z przedłużoną ekspozycją na SHS, ale bez jawnej choroby sercowo-naczyniowej. Badacze przeprowadzą kontrolowane placebo, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolne (RCT) u osób z HRE, ale bez znanej choroby sercowo-naczyniowej, w celu określenia skuteczności (i bezpieczeństwa) blokowania układu renina-angiotensyny w zmniejszaniu HRE i poprawie wydolności wysiłkowej, zastępczej dla poprawy układu sercowo-naczyniowego zdrowie.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

100

Faza

  • Faza 4

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • California
      • San Francisco, California, Stany Zjednoczone, 94121
        • Rekrutacyjny
        • San Francisco Veterans' Affairs Medical Center
        • Kontakt:

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

40 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Musi być w stanie zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę.
  • Dorośli >= 40 lat.
  • Musi mieć historię narażenia zawodowego na bierne palenie tytoniu przez co najmniej 5 lat, na przykład stewardessy, które pracowały dla linii lotniczych przed wejściem w życie zakazu palenia w samolotach lub pracownicy kasyn, którzy pracowali w kasynach, w których obowiązuje zakaz palenia.

  • Musi nigdy nie palić lub mieć odległą historię lekkiego palenia zdefiniowaną w następujący sposób:

    • Historia palenia w ciągu całego życia równoważna < 1 paczkorok i
    • Historia zakazu palenia przez >= 20 lat w momencie rejestracji.

Kryteria wyłączenia:

  • Niezdolność lub niechęć uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody lub przestrzegania protokołu badania.
  • Podmiot jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę.
  • Obecna terapia inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub blokerem receptora angiotensyny (ARB).
  • Znana nietolerancja inhibitora ACE lub ARB.
  • Historia obrzęku naczynioruchowego.
  • Konwencjonalne wskazanie do inhibitora ACE lub ARB (np. zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, znana kardiomiopatia).
  • Ciśnienie krwi mniejsze niż 90 mm Hg skurczowe lub 60 mm Hg rozkurczowe podczas stania lub siedzenia.
  • Znane jednostronne lub obustronne zwężenie tętnicy nerkowej większe niż 70%.
  • Niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min według obliczeń Cockcrofta-Gaulta).
  • Bieżące regularne stosowanie NLPZ zdefiniowane jako codzienne stosowanie przez 5 lub więcej dni w tygodniu przez ponad jeden miesiąc.
  • Suplementacja potasu lub poziom potasu w surowicy wynoszący 5,0 miliekwiwalentów (mEq)/dl lub wyższy w V1.
  • Obecne stosowanie leku moczopędnego oszczędzającego potas.
  • Historia jawnej klinicznie choroby sercowo-naczyniowej, w tym: stabilna lub niestabilna dławica piersiowa; dyskomfort w klatce piersiowej i duszność przy wysiłku wyjściowym; objawowa choroba wieńcowa (zdefiniowana na podstawie nieprawidłowego testu wysiłkowego w wywiadzie; cewnikowanie serca wykazujące >70% zwężenie tętnicy wieńcowej; rewaskularyzacja w wywiadzie; patologiczne załamki Q w EKG); źle kontrolowane nadciśnienie spoczynkowe (SBP>160/ DBP>95); zastoinowa niewydolność serca (CHF) (zdefiniowana na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) <55%; wyniki badania fizykalnego CHF; objawowy obrzęk płuc); znaczna (>łagodna) wada zastawkowa serca; wrodzona wada serca; zaburzenia rytmu serca, w tym częste przedwczesne skurcze przedsionków lub komór (>5 na minutę).
  • Historia klinicznie jawnej choroby płuc, która może zakłócać procedury badania, w tym: astma większa niż łagodna, POChP, rozedma płuc, przewlekła śródmiąższowa choroba płuc i nadciśnienie płucne.
  • Zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub niepełnosprawność fizyczna do wykonywania testów wysiłkowych za pomocą ergometru.
  • Znacząca historia rekreacyjnego używania narkotyków innych niż marihuana, zdefiniowana jako: używanie narkotyków w ciągu ostatnich 30 lat od rekrutacji (lub) używanie narkotyków w celach rekreacyjnych z częstotliwością większą niż raz w miesiącu przed 30 laty.
  • Używanie marihuany częściej niż raz w tygodniu.
  • Inne niekontrolowane choroby przewlekłe, które w ocenie lekarza prowadzącego badanie mogłyby przeszkadzać w ukończeniu procedur badania.
  • Nieprzestrzeganie terminów badań przesiewowych lub innych oznak nieprzestrzegania zaleceń.
  • Jednoczesny udział w innym badaniu interwencyjnym.
  • Osoby z BMI <15 lub >40 kg/m2.
  • Kryteria wykluczenia z udziału w skanowaniu MRI — uczestnicy zostaną wykluczeni z części badania MRI, jeśli mają w ciele metalowy przedmiot osadzony lub wszczepiony, który jest niezgodny ze skanowaniem rezonansem magnetycznym (MR), w tym rozrusznik serca lub defibrylator niekompatybilny z rezonansem magnetycznym.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Placebo, a następnie Losartan
Tabletki placebo będą podawane przez pierwsze 4 tygodnie, po których nastąpi 2-tygodniowy okres wypłukiwania. Po zakończeniu okresu wypłukiwania tabletki z losartanem będą podawane przez kolejne 4 tygodnie.
Lek: Losartan
Tabletki 50 mg przyjmowane doustnie
Inne nazwy:
  • Kozaar
  • Przeciwnadciśnieniowe
  • Bloker receptora angiotensyny II
Lek: Placebo
Tabletki przyjmowane doustnie
Inne nazwy:
  • Lek nieaktywny
Eksperymentalny: Losartan, a następnie Placebo
Tabletki z losartanem będą podawane przez pierwsze 4 tygodnie, po których nastąpi 2-tygodniowy okres wypłukiwania. Po zakończeniu okresu wypłukiwania tabletki placebo będą podawane przez następne 4 tygodnie.
Lek: Losartan
Tabletki 50 mg przyjmowane doustnie
Inne nazwy:
  • Kozaar
  • Przeciwnadciśnieniowe
  • Bloker receptora angiotensyny II
Lek: Placebo
Tabletki przyjmowane doustnie
Inne nazwy:
  • Lek nieaktywny

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
Ramy czasowe: Linia bazowa, około 1 dzień
LVEF będzie mierzona za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przy użyciu systemu MRI General Electric 1,5 Tesli bez kontrastu zawierającego gadolin. Zgodnie z American College of Cardiology (ACC) wyniki będą podawane ilościowo i jakościowo w następujący sposób: hiperdynamiczny = LVEF większy niż 70%, prawidłowy = LVEF od 50% do 70% (punkt środkowy 60%), łagodna dysfunkcja = LVEF 40% do 49% (połowa 45%), umiarkowana dysfunkcja = LVEF od 30% do 39% (połowa 35%), ciężka dysfunkcja = LVEF poniżej 30%.
Linia bazowa, około 1 dzień
Średnia prędkość fali tętna w aorcie (PWV)
Ramy czasowe: Linia bazowa, około 1 dzień
Prędkość fali tętna aorty (PWV) jest wskaźnikiem sztywności aorty i będzie mierzona (w metrach na sekundę) za pomocą regionalnego pomiaru PWV w aorcie piersiowej z MRI (system MRI General Electric 1,5 Tesli bez kontrastu gadolinowego).
Linia bazowa, około 1 dzień
Zmiana częstości występowania CD14++CD16-
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
CD14++CD16- to markery fenotypów prozapalnych, które będą mierzone wśród monocytów krwi obwodowej za pomocą cytometrii masowej.
Do 10 tygodni
Zmiana poziomu średniego szczytowego zużycia tlenu (szczyt VO2).
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
Szczytowe VO2 to szczytowe tempo zużycia tlenu w mililitrach na kilogram na minutę (ml/(kg·min) mierzone podczas przyrostowego wysiłku w ramach testu wysiłkowego krążeniowo-oddechowego (CPET). Pacjenci są zachęcani do wykonywania ćwiczeń do maksymalnej wytrzymałości lub do zakończenia ćwiczeń przez pielęgniarkę z powodu objawów, takich jak ból, zawroty głowy, omdlenia, nadmierna duszność lub dyskomfort w nogach.
Do 10 tygodni

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Średnia masa lewej komory
Ramy czasowe: Linia bazowa, około 1 dzień
Masa lewej komory zostanie zmierzona (w gramach/m2) za pomocą MRI serca (system MRI firmy General Electric 1,5 Tesli bez kontrastu gadolinowego).
Linia bazowa, około 1 dzień
Średnia objętość lewej komory
Ramy czasowe: Linia bazowa, około 1 dzień
Objętość lewej komory zostanie zmierzona (w ml) za pomocą MRI serca (system MRI General Electric 1,5 Tesli bez kontrastu gadolinowego).
Linia bazowa, około 1 dzień
Zmiana średniego poziomu konwertazy angiotensyny (ACE).
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
ACE jest centralnym składnikiem układu renina-angiotensyna (RAS), który kontroluje ciśnienie krwi poprzez regulację objętości płynów w organizmie. Poziom ACE będzie mierzony w mikrogramach na litr z próbki krwi obwodowej.
Do 10 tygodni
Zmiana średniego poziomu białka C-reaktywnego (CRP).
Ramy czasowe: W ocenie początkowej (V1); 4. tydzień okresu leczenia V2 (placebo/losartan); i 4. tydzień okresu leczenia V3 (placebo/losartan).
CRP jest reagentem ostrej fazy i będzie mierzone (w mg/l) z próbki krwi obwodowej.
W ocenie początkowej (V1); 4. tydzień okresu leczenia V2 (placebo/losartan); i 4. tydzień okresu leczenia V3 (placebo/losartan).
Zmiana średniego poziomu endoteliny-1
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
Endotelina-1 jest silnym środkiem zwężającym naczynia wytwarzanym przez komórki śródbłonka naczyniowego i będzie mierzona w próbce krwi obwodowej.
Do 10 tygodni
Zmiana średniego poziomu selektyny P
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
P-selektyna jest transbłonową glikoproteiną, która działa jako cząsteczka adhezyjna komórek na powierzchni aktywowanych komórek śródbłonka i będzie mierzona w próbce krwi obwodowej.
Do 10 tygodni
Zmiana średniego poziomu fibrynogenu
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
Fibrynogen jest glikoproteiną, która odgrywa kluczową rolę w prawidłowej homeostazie jako substrat do konwersji do fibryny i ułatwia gojenie się ran. Będzie mierzona w miligramach na decylitr z próbki krwi obwodowej.
Do 10 tygodni
Zmiana średniego czynnika von Willebranda (VWF)
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
VWF jest dużą multimeryczną glikoproteiną, która pełni krytyczne funkcje w pierwotnej hemostazie. Będzie mierzona w mikrogramach na decylitr z próbki krwi obwodowej.
Do 10 tygodni
Zmiana średniego maksymalnego obciążenia pracą
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
Maksymalna ilość osiągniętego obciążenia pracą (w watach) podczas przyrostowego CPET.
Do 10 tygodni
Zmiana średniego maksymalnego pulsu tlenowego
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
Tętno tlenowe to stosunek zużycia tlenu (VO2) do tętna. Maksymalne tętno O2 (ml/uderzenie), przybliżone dla objętości wyrzutowej, będzie mierzone podczas przyrostowego CPET.
Do 10 tygodni
Zmiana średniego nachylenia skurczowego ciśnienia krwi (SBP)
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
Tempo wzrostu SBP w stosunku do obciążenia pracą osiągniętego w watach podczas przyrostowego CPET to nachylenie SBP.
Do 10 tygodni
Zmiana średniego nachylenia rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP)
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
Szybkość, z jaką DBP wzrasta w stosunku do obciążenia osiągniętego w watach podczas przyrostowego CPET, to Nachylenie DBP.
Do 10 tygodni
Zmiana średniego nachylenia tętna (HR)
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
Tempo, w jakim HR wzrasta w stosunku do obciążenia pracą osiągniętego w watach podczas przyrostowego CPET, to Nachylenie HR.
Do 10 tygodni
Zmiana średniej zmiany wyniku Borga
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
Borg Rating postrzeganego wysiłku jest szeroko stosowanym i wiarygodnym wskaźnikiem do monitorowania i kierowania intensywnością ćwiczeń. Skala pozwala osobom na subiektywną ocenę poziomu wysiłku podczas próby wysiłkowej. Zastosowana zostanie zmieniona skala stosunku kategorii (skala od 0 do 10), gdzie 0 oznacza brak odczuwanego wysiłku, a 10 oznacza maksymalny odczuwany wysiłek.
Do 10 tygodni
Zmiana średniej umiarkowanej do intensywnej aktywności fizycznej (MVPA)
Ramy czasowe: Do 10 tygodni
MVPA mierzy się za pomocą równoważników metabolicznych (MET). MET to stosunek tempa metabolizmu podczas pracy do tempa metabolizmu spoczynkowego. MVPA to dowolna czynność powyżej 3 MET. Do pomiaru MVPA zostanie użyty monitor Actigraph.
Do 10 tygodni

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

University of California, San Francisco

Współpracownicy

Flight Attendant Medical Research Institute

Śledczy

  • Główny śledczy: Mehrdad Arjomandi, MD, University of California, San Francisco

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

30 marca 2021

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

31 grudnia 2025

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

31 grudnia 2025

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

17 grudnia 2020

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

14 stycznia 2021

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

20 stycznia 2021

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

15 maja 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

11 maja 2023

Ostatnia weryfikacja

1 maja 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 20-30189

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Losartan

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Finland

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj