Badanie dodatku jabłczanu sunitynibu do lutetu Lu 177 Dotatate (Lutathera) w guzach neuroendokrynnych trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie przerzutowe, nieoperacyjne dobrze lub średnio zróżnicowane guzy neuroendokrynne trzustki (PNET) dowolnego stopnia
• Pacjenci z mierzalną chorobą odpowiednią do leczenia kropelkami lutetu Lu 177, co ustalono na podstawie pozytywnego badania przesiewowego za pomocą SSR PET/CT
• U pacjentów może wystąpić progresja choroby lub nietolerancja maksymalnie jednej linii terapii systemowej innej niż terapia analogiem somatostatyny. Dozwolone jest wcześniejsze i/lub równoczesne stosowanie analogów somatostatyny
• Pacjenci z udokumentowaną progresją choroby zgodnie z RECIST 1.1 w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia protokołu badania
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania jabłczanu sunitynibu w skojarzeniu z kropelkami lutetu Lu 177 u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 × górna granica normy w placówce
• Klirens kreatyniny > 50 ml/min LUB Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobina > 8,0 g/dl
• Liczba białych krwinek > 2000/ml
• Stężenie wapnia w surowicy =< 12,0 mg/dl
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Pacjenci muszą mieć ciśnienie krwi (BP) nie większe niż 140 mmHg (skurczowe) i 90 mmHg (rozkurczowe), aby się zakwalifikować. Rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia BP jest dozwolone przed włączeniem do badania, pod warunkiem, że średnia z trzech odczytów BP podczas wizyty przed włączeniem jest mniejsza niż 140/90 mmHg
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji, co określono w powtórnym badaniu obrazowym przeprowadzonym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu muszą również być odstawieni od sterydów przez co najmniej 1 miesiąc i być stabilni
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Nie jest znany wpływ kropelki lutetu Lu 177 i jabłczanu sunitynibu na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że radionukleotydy i środki przeciwangiogenne mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania udział. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed otrzymaniem jabłczanu sunitynibu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania kropelek lutetu Lu 177 i jabłczanu sunitynibu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po ostrych, istotnych klinicznie zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do jabłczanu sunitynibu lub kropelek lutetu Lu 177
• Pacjenci, którzy wymagają terapeutycznych dawek leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumaryny, takich jak warfaryna, są wykluczeni, chociaż dawki do 2 mg na dobę są dozwolone w profilaktyce zakrzepicy. Uwaga: heparyna drobnocząsteczkowa jest dozwolona pod warunkiem, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego (PT) pacjenta wynosi < 1,5
• Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem (np. chorobą przewodu pokarmowego powodującą niemożność przyjmowania leków doustnych lub koniecznością żywienia dożylnego, wcześniejszymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie lub czynną chorobą wrzodową), który upośledza ich zdolność do połykania i zatrzymywania tabletek sunitynibu, są wykluczeni

• Wykluczeni są pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń:

  • Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni leczenia
  • Jakikolwiek incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, stabilna/niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca lub pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych lub stentowanie w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania w wywiadzie
  • Historia zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association Class (NYHA).
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 w ciągu 7 dni przed podaniem dawki lub silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 12 dni przed podaniem dawki, nie kwalifikują się, ponieważ sunitynib jest głównym substratem CYP3A4. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z istniejącą wcześniej nieprawidłowością tarczycy, którzy nie są w stanie utrzymać funkcji tarczycy w normalnym zakresie za pomocą leków, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ jabłczan sunitynibu jest środkiem antyangiogennym, a kropelka lutetu Lu 177 jest terapią radionuklidową receptora peptydowego o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki jabłczanem sunitynibu i lutetem Lu 177, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona jabłczanem sunitynibu i kropelką lutetu Lu 177. Karmienie piersią należy przerwać na 2,5 miesiąca po ostatnim podaniu lutetu Lu 177. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni jabłczanem sunitynibu lub kropelkami lutetu Lu 177 lub innymi radiofarmaceutykami (w tym między innymi metajodobenzyloguanidyną [MIBG], itrem-90 [Y-90], radioaktywnym jodkiem [RAI]), ponieważ RAI może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu mielodysplastycznego lub nieodwracalnych toksyczności hematologicznych
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory wynoszącą 50% lub mniej