Radioterapia stereotaktyczna dwufrakcyjna i pięciofrakcyjna w leczeniu zlokalizowanego raka prostaty (SABR-Dual)

Po opublikowaniu wielu prospektywnych badań klinicznych wykazujących korzyści w zakresie przeżycia bez progresji biochemicznej (bPFS) wynikające ze stosowania wysokich dawek promieniowania w leczeniu miejscowego raka prostaty, typowe kursy radioterapii wiązkami zewnętrznymi (EBRT) wahały się od 38–45 frakcji dziennie dostarczanych w ciągu 7,5–9 tygodnie. W ciągu ostatnich dwudziestu lat dokonał się ogromny postęp w EBRT, pozwalający na znaczne skrócenie standardowego przebiegu radioterapii. Wraz z postępem w diagnostyce, obrazowaniu i technologii, możliwości dostarczania wyższych dawek na frakcję uległy dalszemu poszerzeniu, a lepsze zrozumienie radiobiologiczne odpowiedzi gruczolakoraka prostaty ujawniło, że schemat ultrahipofrakcjonowania może wykorzystać stosunkowo niski stosunek a/b komórek raka prostaty. W wyniku tych dwóch kierunków rozwoju stereotaktyczna radioterapia ablacyjna (SABR) stała się akceptowanym standardem opieki w ostatecznym leczeniu w warunkach niskiego i korzystnego średniego ryzyka.

Zarówno na poziomie indywidualnym, jak i systemowym, na pierwszym planie leży skuteczna opieka nad pacjentem i rozważne wykorzystanie zasobów medycznych. Biorąc pod uwagę wszechobecność raka prostaty i dużą liczbę pacjentów w ośrodkach terapeutycznych na całym świecie, nadal istnieje znaczący potencjał znacznej poprawy przepustowości pacjentów i kosztów opieki. Obecnie najkrótszymi cyklami leczenia raka prostaty niskiego i korzystnego średniego ryzyka są radykalna prostatektomia i brachyterapia małymi dawkami (LDR), które zapewniają doskonałe prawdopodobieństwo wyleczenia, ale wiążą się z inwazyjnością, która może nie być odpowiednia, wykonalna, lub pożądane dla wszystkich pacjentów i obejmują dodatkowe koszty związane z wyposażeniem sali operacyjnej i znieczuleniem. Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym zazwyczaj wymagają krótkiego pobytu w szpitalu. Porównywalny kurs radioterapii mógłby pomóc rozwiązać wiele z tych problemów i zapewnić pacjentowi skuteczną i wydajną opiekę.

Mocny i dojrzały precedens dla dwufrakcyjnego przebiegu promieniowania o wysokiej dawce można znaleźć w dziedzinie brachyterapii o dużej dawce (HDR). W znieczuleniu źródło promieniotwórcze jest zaprogramowane tak, aby przechodziło przez cewniki wprowadzone przezkroczowo do prostaty w celu wytworzenia pożądanej dawki. Według współczesnej literatury wskaźniki bPFS wahają się od 91% do 97%. Chociaż podejmowano próby stosowania brachyterapii jednofrakcyjnej HDR (typowa dawka 19 Gy), próby dały gorsze wyniki onkologiczne i obecnie standardowe kursy leczenia HDR obejmują ostateczne leczenie dwufrakcyjne lub jednofrakcyjną w połączeniu z EBRT. Z radiobiologicznego punktu widzenia, w oparciu o szczególnie niskie a/b komórek raka prostaty i unikalny cykl komórkowy, sugeruje się, że do całkowitej eradykacji nowotworu potrzebne są co najmniej dwie frakcje.

Jak dotąd istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności SABR prostaty podawanego w mniej niż pięciu frakcjach. W niedawnym badaniu weryfikującym koncepcję przeprowadzonym przez Greco i wsp. porównano pojedynczą dawkę SABR wynoszącą 24 Gy z 5 frakcjami po 9 Gy u korzystnych pacjentów średniego i niekorzystnego średniego ryzyka. Wyniki wykazały porównywalne czteroletnie wyniki PSA w przypadku korzystnej choroby pośredniej, choć gorsze PFS w przypadku niekorzystnej choroby pośredniej. Obiektywne i zgłaszane przez pacjentów toksyczności GU i GI nie różniły się istotnie, chociaż u jednego z 15 pacjentów w grupie otrzymującej pojedynczą frakcję wystąpiło opóźnione zwężenie cewki moczowej 3. stopnia. Magli i wsp. opublikowali akceptowalne wyniki toksyczności rocznej dla nowego trzyfrakcyjnego schematu SABR dla pacjentów niskiego i korzystnego średniego ryzyka, w dawce 40 Gy. Zastosowano planowanie oparte na MRI, umieszczono złote punkty odniesienia i hydrożelową przekładkę, a do pęcherza wprowadzono cewnik dla każdej frakcji. Zaobserwowali częstość występowania odpowiednio 11,9% i 1,7% ostrej toksyczności moczowej 2. i 3. stopnia oraz 8,5% ostrej toksyczności odbytniczej 2. stopnia, przy czym wszystkie objawy ustąpiły w ciągu 12 miesięcy. Alayed i wsp. opublikowali wyniki dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności prospektywnego badania pojedynczej kohorty pacjentów niskiego i średniego ryzyka poddawanych dwufrakcyjnemu schematowi SABR w dawce 26 Gy. Na próbie 30 pacjentów nie zgłosili żadnej ostrej toksyczności dla przewodu pokarmowego lub GU stopnia 3+, a każdy przypadek w późniejszej obserwacji był porównywalny lub nawet nieco lepszy niż w protokołach pięciofrakcyjnych.

Pozostaje wiele pytań dotyczących potencjalnej roli i bezpieczeństwa dostarczania SABR w mniej niż pięciu frakcjach. Obejmują one optymalny dobór pacjentów, idealne frakcjonowanie dawki, odpowiednie techniki zapewniające konieczne unikanie otaczających prawidłowych tkanek oraz sposób zrównoważenia dawki dla zagrożonych narządów z przyjętym wymogiem docelowej objętości planowania (PTV), aby uwzględnić nieuniknioną niepewność konfiguracji. Co ważne, ostatnie raporty endoskopowe ujawniają szczególnie wysoką częstość występowania owrzodzeń odbytnicy po zwiększaniu dawki SABR i wykazano, że umieszczenie hydrożelowego spacera znacznie zmniejsza to ryzyko. Umieszczenie wchłanialnego hydrożelowego odstępnika w celu odsunięcia odbytnicy od obszaru, w którym podano dużą dawkę, umożliwiając pozostawienie tylnego marginesu bezpieczeństwa w celu uwzględnienia potencjalnego ruchu wewnątrzfrakcyjnego, zamiast balonu doodbytniczego, jest niezbędne do oszczędzenia odbytnicy, jednocześnie zapewniając dodatkową pewność co do leczenia dokładność.

W kontekście współczesnego zwiększania dawki i zamiast dużej liczby danych dotyczących brachyterapii HDR potwierdzających dwufrakcyjne podejście do leczenia ultrawysokimi dawkami z początkowymi doświadczeniami z dwufrakcyjnym SABR, bezpośrednie porównanie nieinwazyjnej i szeroko logiczne jest, że możliwy do uogólnienia dwufrakcyjny schemat SABR na standardowe podejście oparte na schemacie pięciofrakcyjnym. W ostatnich latach pojawiły się badania instytucjonalne wykazujące bezpieczeństwo schematu ultrahipofrakcjonowania w mniej niż pięciu frakcjach SABR, w związku z czym bardzo potrzebne są randomizowane dane na dużą skalę. Wspomagane możliwością osiągnięcia niezbędnych ograniczeń dawki doodbytniczej poprzez umieszczenie hydrożelu doodbytniczego, podejście to może służyć jako właściwa równowaga pomiędzy minimalizacją liczby niezbędnych zabiegów, a jednoczesnym umożliwieniem podania wyższej dawki niezbędnej do optymalizacji prawdopodobieństwa wyleczenia.