Radioterapia stereotassica a due frazioni rispetto a cinque frazioni per il cancro alla prostata localizzato (SABR-Dual)

In seguito alla pubblicazione di numerosi studi clinici prospettici che dimostrano i benefici della sopravvivenza libera da progressione biochimica (bPFS) delle radiazioni ad alte dosi per il trattamento curativo del cancro alla prostata localizzato, i cicli tipici di radioterapia a fasci esterni (EBRT) variavano da 38-45 frazioni giornaliere erogate in 7,5-9 settimane. Negli ultimi due decenni sono stati raggiunti enormi progressi nella EBRT, consentendo una significativa riduzione del ciclo radioterapico standard. Con gli sviluppi diagnostici, di imaging e tecnologici, la capacità di somministrare dosi più elevate per frazione ulteriormente ampliata e una migliore comprensione radiobiologica della risposta dell’adenocarcinoma prostatico hanno rivelato che il regime ultraipofrazionato potrebbe trarre vantaggio dal rapporto a/b relativamente basso delle cellule tumorali della prostata. Come risultato di questi due flussi di sviluppo, la radioterapia ablativa stereotassica (SABR) è emersa come uno standard di cura accettato per il trattamento definitivo nei contesti a rischio intermedio basso e favorevole.

Sia a livello individuale che di sistema, la fornitura efficiente dell’assistenza ai pazienti e l’utilizzo prudente delle risorse mediche sono in prima linea. Considerata l’ubiquità del cancro alla prostata e l’elevato numero di pazienti nei centri di trattamento di tutto il mondo, rimane un potenziale significativo per miglioramenti sostanziali nel numero di pazienti e nei costi delle cure. Attualmente, i cicli di trattamento più brevi per il cancro alla prostata a rischio basso e intermedio favorevole sono la prostatectomia radicale e la brachiterapia a basso dosaggio (LDR), che offrono un’eccellente probabilità di cura ma comportano gradi di invasività che potrebbero non essere appropriati, fattibili, o desiderabili per tutti i pazienti e comprendono costi aggiuntivi associati alle strutture della sala operatoria e all'anestesia. I pazienti chirurgici richiedono in genere una breve degenza ospedaliera. Un ciclo di trattamento radioterapico comparabile potrebbe aiutare ad affrontare molte di queste preoccupazioni e offrire una cura efficace ed efficiente al paziente.

Un precedente forte e maturo per un ciclo di radiazioni ad alte dosi in due frazioni può essere trovato nel campo della brachiterapia ad alto dosaggio (HDR). Sotto anestesia, una sorgente radioattiva è programmata per attraversare i cateteri che sono stati inseriti per via transperineale nella prostata per produrre il deposito della dose desiderata. Nella letteratura moderna i tassi di bPFS variano tra il 91% e il 97%. Sebbene siano stati fatti tentativi per fornire brachiterapia HDR a frazione singola (dose tipica di 19 Gy), gli studi hanno prodotto risultati oncologici inferiori e, ad oggi, i cicli di trattamento HDR standard comprendono un trattamento definitivo a due frazioni o una frazione singola combinata con EBRT. Dal punto di vista radiobiologico, sulla base del rapporto a/b particolarmente basso delle cellule tumorali della prostata e del ciclo cellulare unico, si suggerisce che siano necessarie almeno due frazioni per la completa eradicazione del tumore.

Esistono, ad oggi, dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia del SABR prostatico somministrato in meno di cinque frazioni. Un recente studio proof-of-concept di Greco et al ha confrontato SABR a dose singola da 24 Gy con 5 frazioni di 9 Gy in pazienti a rischio intermedio favorevole e sfavorevole. I risultati hanno dimostrato esiti PSA a quattro anni comparabili per la malattia intermedia favorevole, sebbene una PFS inferiore per la malattia intermedia sfavorevole. Le tossicità GU e GI riferite dal paziente e dall'obiettivo non erano significativamente differenti, sebbene uno dei 15 pazienti nel braccio a frazione singola abbia manifestato una stenosi uretrale ritardata di grado 3. Magli et al. hanno pubblicato risultati accettabili di tossicità a 1 anno per un nuovo regime a tre frazioni di SABR per pazienti a rischio intermedio basso e favorevole, a una dose di 40 Gy. È stata utilizzata una pianificazione basata sulla risonanza magnetica, sono stati posizionati fiducial in oro e uno spaziatore di idrogel ed è stato inserito un catetere nella vescica per ciascuna frazione. Hanno osservato tassi di tossicità urinaria acuta di grado 2 e 3 dell’11,9% e 1,7%, rispettivamente, e di tossicità rettale acuta di grado 2 dell’8,5%, tutti risolti entro 12 mesi. Alayed e colleghi hanno pubblicato i risultati di sicurezza ed efficacia del loro studio prospettico a coorte singola su pazienti a rischio basso e intermedio sottoposti a un regime SABR a due frazioni a una dose di 26 Gy. Sul loro campione di 30 pazienti, non hanno riportato alcuna tossicità acuta di grado 3+ a livello gastrointestinale o genito-urinario e un caso ciascuno nel follow-up successivo, paragonabile o addirittura leggermente migliore di quello dei protocolli a cinque frazioni.

Rimangono molteplici domande riguardo al potenziale ruolo e alla sicurezza della somministrazione di SABR in meno di cinque frazioni. Questi includono la selezione ottimale del paziente, il frazionamento ideale della dose, le tecniche adeguate per garantire la necessaria prevenzione del tessuto normale circostante e come bilanciare la dose agli organi a rischio con il requisito accettato di un volume target di pianificazione (PTV) per tenere conto dell’inevitabile incertezza della configurazione. È importante sottolineare che recenti report endoscopici rivelano tassi particolarmente elevati di ulcerazione rettale dopo SABR a dose incrementata ed è stato dimostrato che il posizionamento di uno spaziatore in idrogel riduce significativamente questo rischio. Il posizionamento di uno spaziatore di idrogel riassorbibile per spostare il retto lontano dalla regione ad alta dose, consentendo un margine di sicurezza posteriore per tenere conto del potenziale movimento intrafrazionario, invece di un palloncino rettale, è essenziale per ottenere un risparmio rettale facilitando allo stesso tempo ulteriori garanzie riguardo al trattamento precisione.

Nel contesto del moderno aumento della dose, e al posto di un ampio corpus di dati sulla brachiterapia HDR a sostegno di un approccio in due frazioni al trattamento a dosi ultra elevate con le esperienze iniziali di SABR a due frazioni, il confronto diretto di un approccio non invasivo e ampiamente diffuso un regime SABR generalizzabile a due frazioni all’approccio standard del regime a cinque frazioni è logico. Negli ultimi anni sono emersi studi istituzionali che dimostrano la sicurezza del regime ultra-ipofrazionato in meno di cinque frazioni di SABR e sono molto necessari dati randomizzati su larga scala. Aiutato dalla capacità di ottenere i necessari vincoli di dose rettale attraverso il posizionamento di un idrogel rettale, questo approccio può fungere da equilibrio appropriato tra la riduzione al minimo del numero di trattamenti necessari consentendo al tempo stesso la somministrazione della dose più elevata necessaria per ottimizzare la probabilità di cura.