Multimodalna charakterystyka nowotworów neuroendokrynnych żołądka i jelit (GEP-NET) leczonych celowaną terapią radionuklidową (TRT): prospektywna interwencyjna wieloośrodkowa kohorta krajowa (OPERANDI-NET)

Guzy neuroendokrynne żołądka i jelit (GEP-NET) są uważane za nowotwory rzadkie. Częstość ich występowania wzrasta w ciągu ostatnich kilku dekad, a ze względu na ogólnie wydłużone przeżycie pacjentów częstość występowania GEP-NET jest większa niż łączna częstość występowania innych, częściej występujących nowotworów przewodu pokarmowego, w tym raka przełyku, gruczolakoraka żołądka i gruczolakoraka trzustki. Rokowanie zależy od kilku czynników, a zwłaszcza od zajęcia nowotworu wątroby.

Terapia radionuklidowa z receptorem peptydowym (PRRT) to rodzaj celowanej terapii radionuklidowej stosowanej w leczeniu pacjentów z GEP-NET od ponad dwudziestu lat. Celem molekularnym PRRT w NET jest receptor somatostatyny (SSTR), głównie podtyp 2, który ulega silnej ekspresji w większości tych nowotworów. 177lu-DOTATATE, znakowany radioaktywnie analog somatostatyny, znalazł szerokie zastosowanie ze względu na połączenie wysokiej aktywności przeciwnowotworowej i niskiego poziomu toksyczności. 177Lu-DOTATATE otrzymał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu od Europejskiej Agencji Leków w 2017 r. i od Agencji ds. Żywności i Leków w 2018 r. do leczenia GEP-NET. PRRT to najnowsze podejście terapeutyczne w GEP-NET. Ze względu na wysoką skuteczność stała się jedną z najodpowiedniejszych opcji terapeutycznych dla pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GEP-NET. PRRT wywiera działanie przeciwnowotworowe w oparciu o mechanizmy radiobiologiczne (uszkodzenia DNA) i immunologiczne.

Ocena odpowiedzi - PRRT wywiera działanie przeciwnowotworowe w oparciu o mechanizmy radiobiologiczne (uszkodzenia DNA) i immunologiczne. Chociaż stratyfikacja pacjentów i wczesna identyfikacja osób odpowiadających na leczenie są bardzo obiecujące, są obecnie niewystarczające ze względu na brak odpowiednich biomarkerów obrazowych, zarówno nieinwazyjnych, jak i inwazyjnych. Co więcej, wcześniejsze uszkodzenia DNA wywołane terapią mogą prowadzić do oporności nowotworu, zmniejszając w ten sposób skuteczność PRRT. Dlatego brak spersonalizowanej strategii leczenia jest niezaspokojoną potrzebą pacjentów z GEP-NET. Może to skutkować gorszą przeżywalnością osób, które nie odpowiedziały na leczenie, które w przeciwnym razie mogłyby odnieść korzyść z wczesnej zmiany leczenia, przy oczekiwanych korzystniejszych wynikach.

Jednoczesne badanie PET-MRI: Projekt OPERANDI proponuje całkowicie innowacyjne i całościowe podejście poprzez terapię pod kontrolą PET-MRI. Nasza hipoteza jest taka, że ​​jednoczesne obrazowanie PET-MRI zapewnia solidniejsze, nieinwazyjne biomarkery predykcyjne niż podejście klasyczne. Wymaga to rozwoju technologicznego PET-MRI, przy czym większość wyzwań metodologicznych polega na korekcie tłumienia, zmniejszeniu wpływu ruchu narządów na skutek oddychania i ruchu serca oraz minimalizacji artefaktów związanych z obcięciem i podatnością.

Skan PET/MRI to badanie typu „dwa w jednym”, które łączy w sobie obrazy ze skanu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) i rezonansu magnetycznego (MRI). Ta nowa technologia hybrydowa wykorzystuje zalety PET i MRI, aby uzyskać jedne z najbardziej szczegółowych obrazów dostępnych obecnie. Skany MRI wykorzystują silne pole magnetyczne (1,5 do 3 T do zastosowań klinicznych) w celu uzyskania szczegółowych obrazów morfologicznych, a niektóre sekwencje dostarczają informacji funkcjonalnych (takich jak sekwencja elastograficzna ważona dyfuzyjnie, ze wzmocnionym kontrastem dynamicznym, elastografia MR). Skan PET wykorzystuje znaczniki zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aby uwidocznić zmiany metaboliczne lub biologiczne.

Do tej pory naukowcom nie udało się zintegrować PET i MRI do jednoczesnego skanowania, ponieważ potężne magnesy MRI zakłócały pracę detektorów obrazujących skanera PET. Skany PET i MRI przeprowadzono oddzielnie, a następnie oddzielne obrazy połączono. Fuzja ta wymaga jednak złożonego procesu komputerowego. Nowo dostępne skanery PET/MRI mogą wykonywać oba typy skanów w tym samym czasie, aby zebrać więcej informacji niż połączone skany PET i MRI. Oprócz korzyści związanych ze zwiększoną wydajnością diagnostyczną i oceną stopnia zaawansowania, poprawia bezpieczeństwo dzięki znacznie zmniejszonej ekspozycji na promieniowanie: w porównaniu ze skanami PET/CT, PET/MRI naraża pacjentów na około 50% mniejsze promieniowanie.

Projekt OPERANDI ma na celu zaspokojenie niezaspokojonych potrzeb klinicznych w bieżącym leczeniu GEP-NET leczonych PRRT poprzez zbadanie nowych możliwości, jakie stwarza sztuczna inteligencja oparta na obrazowaniu (AI) i powiększanie danych, jednoczesne obrazowanie PET-MRI oraz nowatorskie podejścia do zwiększania liczby pacjentów selekcja i skuteczność PRRT (profilowanie genomowe, radiopotencjatory i nowe radionuklidy). Naszym celem jest identyfikacja predykcyjnych i wczesnych markerów wskazujących na skuteczność PRRT w oparciu o dużą prospektywną kohortę pacjentów GEP-NET. Kohorta ta zostanie wykorzystana do odkrycia odpowiednich sygnatur predykcyjnych w ramach danych obrazowania morfologicznego, funkcjonalnego i molekularnego przy użyciu nowatorskich podejść AI opartych na obrazowaniu z nową ścieżką obrazowania pacjenta, w tym jednoczesnym PET-MRI.

Biorąc pod uwagę ten globalny cel, celem niniejszego protokołu badań klinicznych jest dostarczenie danych klinicznych, molekularnych i obrazowych w prospektywnym, standaryzowanym badaniu, w szczególności poprzez systematyczne wykonywanie PET-MRI na początku, w środkowym okresie PRRT i po 1 roku od rozpoczęcia PRRT u pacjentów z zaawansowanymi GEP-NET leczonymi PRRT.