Caracterização multimodal de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NETs) tratados com terapia radionuclídica direcionada (TRT): coorte nacional multicêntrica intervencionista prospectiva (OPERANDI-NET)

Os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NETs) são considerados neoplasias raras. A sua incidência tem aumentado nas últimas décadas e, devido à sobrevivência geralmente prolongada dos pacientes, a prevalência de GEP-NETs é superior à prevalência combinada de outros cancros gastrointestinais mais comuns, incluindo cancros esofágicos, adenocarcinomas gástricos e adenocarcinomas pancreáticos. O prognóstico está relacionado a vários fatores e principalmente ao envolvimento do tumor hepático.

A terapia com radionuclídeos receptores de peptídeos (PRRT) é um tipo de terapia com radionuclídeos direcionados que tem sido usada no tratamento de pacientes com GEP-NETs há mais de duas décadas. O alvo molecular do PRRT nos TNEs é o receptor de somatostatina (SSTR), principalmente o subtipo 2, que é altamente expresso na maioria destes tumores. O 177lu-DOTATATE, um análogo da somatostatina radiomarcado, alcançou ampla utilização devido a uma combinação de alta atividade antitumoral e baixo nível de toxicidade. 177Lu-DOTATATE recebeu autorização de comercialização pela Agência Europeia de Medicamentos em 2017 e pela Food and Drug Administration em 2018 para o tratamento de GEP-NETs. PRRT é uma abordagem terapêutica recente no GEP-NET. Devido à sua elevada eficácia, tornou-se uma das opções terapêuticas mais relevantes para pacientes com GEP-NETs inoperáveis ​​e/ou metastáticos. O PRRT exerce efeitos antitumorais baseados em mecanismos radiobiológicos (danos ao DNA) e imunológicos.

Avaliação da resposta - O PRRT exerce efeitos antitumorais baseados em mecanismos radiobiológicos (danos ao DNA) e imunológicos. Embora altamente promissoras, a estratificação dos pacientes e a identificação precoce dos respondedores são atualmente insuficientes devido à falta de biomarcadores de imagem pertinentes, sejam eles não invasivos ou invasivos. Além disso, danos no DNA induzidos por terapia anterior podem levar à resistência do tumor, reduzindo assim a eficácia do PRRT. Conseqüentemente, a ausência de uma estratégia de tratamento personalizada é uma necessidade não atendida para pacientes com GEP-NETs. Isto pode resultar numa desvantagem de sobrevivência para os que não respondem, que de outra forma poderiam beneficiar de uma mudança precoce do tratamento, com resultados esperados mais favoráveis.

PET-MRI simultâneo: o projeto OPERANDI propõe uma abordagem totalmente inovadora e holística através da terapia guiada por PET-MRI. Nossa hipótese é que a imagem simultânea de PET-MRI fornece biomarcadores preditivos não invasivos mais robustos do que a abordagem clássica. Isto requer o desenvolvimento tecnológico da PET-MRI, sendo a maioria dos desafios metodológicos a correção da atenuação, a redução do impacto do movimento dos órgãos devido à respiração e ao movimento cardíaco e a minimização dos artefatos de truncamento e suscetibilidade.

Uma varredura PET/MRI é um teste dois em um que combina imagens de uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) e uma ressonância magnética (MRI). Esta nova tecnologia híbrida aproveita os pontos fortes do PET e da ressonância magnética para produzir algumas das imagens mais detalhadas disponíveis atualmente. As varreduras de ressonância magnética usam um campo magnético forte (1,5 a 3T para uso clínico) para produzir imagens morfológicas detalhadas e algumas sequências fornecem informações funcionais (como sequência de elastografia de RM ponderada por difusão e com contraste dinâmico). O PET scan utiliza traçadores de acordo com as indicações clínicas para destacar alterações metabólicas ou biológicas.

Até agora, os cientistas não conseguiam integrar PET e ressonância magnética para varredura simultânea porque os poderosos ímãs da ressonância magnética interferiam nos detectores de imagem do scanner PET. As varreduras PET e MRI foram realizadas separadamente e as imagens separadas posteriormente mescladas. Essa fusão, no entanto, requer um processo computacional complexo. Os scanners PET/MRI recém-disponíveis podem realizar os dois tipos de exames ao mesmo tempo para coletar mais informações do que exames PET e MRI mesclados. Além do benefício de maior desempenho de diagnóstico e estadiamento, melhora a segurança devido à redução significativa da exposição à radiação: Em comparação com exames de PET/TC, o PET/MRI expõe os pacientes a cerca de 50% menos radiação.

O projeto OPERANDI visa atender às necessidades clínicas não atendidas no gerenciamento atual de GEP-NETs tratados com PRRT, explorando novas oportunidades fornecidas pela inteligência artificial (IA) baseada em imagens e aumento de dados, imagens PET-MRI simultâneas e novas abordagens para aumentar o número de pacientes seleção e eficácia do PRRT (perfil genômico, radiopotenciadores e novos radionuclídeos). Nosso objetivo é identificar marcadores preditivos e precoces indicativos da eficácia do PRRT com base em uma grande coorte prospectiva de pacientes GEP-NET. Esta coorte será usada para descobrir assinaturas preditivas relevantes nos dados de imagens morfológicas, funcionais e moleculares usando novas abordagens de IA baseadas em imagens com uma nova via de imagem do paciente, incluindo PET-MRI simultânea.

Considerando este objetivo global, o objetivo deste protocolo de pesquisa clínica é fornecer dados clínicos, moleculares e de imagem em um estudo prospectivo padronizado, notadamente através da realização sistemática de PET-MRI na linha de base, no curso intermediário do PRRT e em 1 ano do início do PRRT, em pacientes com GEP-NETs avançados tratados com PRRT.