Multimodale Charakterisierung gastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumoren (GEP-NETs), die mit gezielter Radionuklidtherapie (TRT) behandelt werden: Prospektive interventionelle multizentrische nationale Kohorte (OPERANDI-NET)

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NETs) gelten als seltene Neoplasien. Ihre Inzidenz hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen, und aufgrund der im Allgemeinen längeren Überlebenszeit der Patienten ist die Prävalenz von GEP-NETs höher als die kombinierte Prävalenz anderer häufigerer Magen-Darm-Krebsarten, einschließlich Speiseröhrenkrebs, Adenokarzinom des Magens und Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse. Die Prognose hängt von mehreren Faktoren und insbesondere von der Beteiligung des Lebertumors ab.

Die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) ist eine Form der gezielten Radionuklidtherapie, die seit über zwei Jahrzehnten bei der Behandlung von Patienten mit GEP-NETs eingesetzt wird. Das molekulare Ziel für PRRT bei NETs ist der Somatostatinrezeptor (SSTR), hauptsächlich der Subtyp 2, der in den meisten dieser Tumoren stark exprimiert wird. Das 177lu-DOTATATE, ein radioaktiv markiertes Somatostatin-Analogon, hat aufgrund einer Kombination aus hoher Antitumoraktivität und geringer Toxizität eine breite Anwendung gefunden. 177Lu-DOTATATE erhielt 2017 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur und 2018 von der Food and Drug Administration die Marktzulassung für die Behandlung von GEP-NETs. PRRT ist ein neuer Therapieansatz im GEP-NET. Aufgrund seiner hohen Wirksamkeit ist es zu einer der relevantesten Therapieoptionen für Patienten mit inoperablen und/oder metastasierten GEP-NETs geworden. PRRT üben Antitumorwirkungen aus, die auf radiobiologischen (DNA-Schäden) und immunologischen Mechanismen basieren.

Bewertung des Ansprechens – PRRT übt Antitumorwirkungen aus, die auf radiobiologischen (DNA-Schäden) und immunologischen Mechanismen basieren. Die Patientenstratifizierung und die frühzeitige Identifizierung von Respondern sind zwar sehr vielversprechend, sind jedoch derzeit unzureichend, da es an relevanten bildgebenden Biomarkern mangelt, weder nicht-invasiv noch invasiv. Darüber hinaus können vorangegangene therapiebedingte DNA-Schäden zu einer Tumorresistenz führen und somit die PRRT-Wirksamkeit verringern. Daher ist das Fehlen einer personalisierten Behandlungsstrategie ein ungedeckter Bedarf für Patienten mit GEP-NETs. Dies kann zu einem Überlebensnachteil für Non-Responder führen, die andernfalls von einem frühzeitigen Behandlungswechsel mit erwarteten günstigeren Ergebnissen profitieren könnten.

Simultane PET-MRT: Das OPERANDI-Projekt schlägt einen völlig innovativen und ganzheitlichen Ansatz mittels PET-MRT-gesteuerter Therapie vor. Unsere Hypothese ist, dass die simultane PET-MRT-Bildgebung robustere nicht-invasive prädiktive Biomarker liefert als der klassische Ansatz. Dies erfordert eine technologische Weiterentwicklung der PET-MRT, wobei die meisten methodischen Herausforderungen in der Schwächungskorrektur, der Reduzierung der Auswirkungen von Organbewegungen aufgrund von Atmung und Herzbewegung sowie der Minimierung von Trunkierungs- und Suszeptibilitätsartefakten bestehen.

Ein PET/MRT-Scan ist ein Zwei-in-Eins-Test, der Bilder aus einem Positronenemissionstomographie-Scan (PET) und einem Magnetresonanztomographie-Scan (MRT) kombiniert. Diese neue Hybridtechnologie nutzt die Stärken von PET und MRT, um einige der detailliertesten Bilder zu erzeugen, die derzeit verfügbar sind. MRT-Scans verwenden ein starkes Magnetfeld (1,5 bis 3 T für den klinischen Einsatz), um detaillierte morphologische Bilder zu erzeugen, und einige Sequenzen liefern funktionierende Informationen (z. B. diffusionsgewichtete, dynamisch kontrastverstärkte MR-Elastographiesequenz). PET-Scans verwenden Tracer entsprechend den klinischen Indikationen, um den Stoffwechsel oder biologische Veränderungen hervorzuheben.

Bisher konnten Wissenschaftler PET und MRT nicht für gleichzeitiges Scannen integrieren, da die starken Magnete der MRT die Bilddetektoren des PET-Scanners störten. PET- und MRT-Scans wurden getrennt durchgeführt und die einzelnen Bilder später zusammengeführt. Diese Fusion erfordert jedoch einen komplexen Computerprozess. Die neu erhältlichen PET/MRT-Scanner können beide Arten von Scans gleichzeitig durchführen und so mehr Informationen sammeln als zusammengeführte PET- und MRT-Scans. Neben dem Vorteil einer verbesserten Diagnose- und Staging-Leistung verbessert es auch die Sicherheit durch eine deutlich geringere Strahlenbelastung: Im Vergleich zu PET/CT-Scans werden Patienten bei PET/MRT etwa 50 % weniger Strahlung ausgesetzt.

Das OPERANDI-Projekt zielt darauf ab, ungedeckte klinische Bedürfnisse bei der aktuellen Behandlung von mit PRRT behandelten GEP-NETs zu erfüllen, indem es neue Möglichkeiten erforscht, die durch bildgebende künstliche Intelligenz (KI) und Datenerweiterung, simultane PET-MRT-Bildgebung und neuartige Ansätze zur Erhöhung der Patientenzahl geboten werden Selektion und PRRT-Wirksamkeit (Genomprofilierung, Radiopotenziatoren und neue Radionuklide). Unser Ziel ist es, anhand einer großen prospektiven Kohorte von GEP-NET-Patienten prädiktive und frühe Marker zu identifizieren, die auf die Wirksamkeit von PRRT hinweisen. Diese Kohorte wird verwendet, um relevante prädiktive Signaturen innerhalb der morphologischen, funktionellen und molekularen Bildgebungsdaten mithilfe neuartiger bildgebungsbasierter KI-Ansätze mit einem neuen Bildgebungspfad für Patienten einschließlich simultaner PET-MRT aufzudecken.

In Anbetracht dieses globalen Ziels besteht das Ziel dieses klinischen Forschungsprotokolls darin, klinische, molekulare und bildgebende Daten in einer prospektiven standardisierten Studie bereitzustellen, insbesondere durch die Durchführung einer systematischen PET-MRT zu Studienbeginn, im mittleren Verlauf der PRRT und ein Jahr nach Beginn PRRT, bei Patienten mit fortgeschrittenem GEP-NET, die mit PRRT behandelt werden.