Caratterizzazione multimodale dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) trattati con terapia mirata con radionuclidi (TRT): coorte nazionale multicentrica interventistica prospettica (OPERANDI-NET)

I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) sono considerati neoplasie rare. La loro incidenza è aumentata negli ultimi decenni e, a causa della sopravvivenza generalmente prolungata dei pazienti, la prevalenza dei GEP-NET è superiore alla prevalenza combinata di altri tumori gastrointestinali più comuni, inclusi tumori esofagei, adenocarcinomi gastrici e adenocarcinomi pancreatici. La prognosi è legata a diversi fattori e soprattutto al coinvolgimento del tumore al fegato.

La terapia radionuclidica con recettori peptidici (PRRT) è un tipo di terapia radionuclidica mirata utilizzata nel trattamento di pazienti con GEP-NET da oltre due decenni. Il bersaglio molecolare del PRRT nei NET è il recettore della somatostatina (SSTR), principalmente il sottotipo 2, che è altamente espresso nella maggior parte di questi tumori. Il 177lu-DOTATATE, un analogo della somatostatina radiomarcato, ha raggiunto un ampio utilizzo grazie alla combinazione di elevata attività antitumorale e basso livello di tossicità. 177Lu-DOTATATE ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio dall'Agenzia europea per i medicinali nel 2017 e dalla Food and Drug Administration nel 2018 per il trattamento dei GEP-NET. Il PRRT è un approccio terapeutico recente in GEP-NET. Grazie alla sua elevata efficacia, è diventata una delle opzioni terapeutiche più rilevanti per i pazienti con GEP-NET inoperabili e/o metastatici. Il PRRT esercita effetti antitumorali basati su meccanismi radiobiologici (danni al DNA) e immunologici.

Valutazione della risposta - Il PRRT esercita effetti antitumorali basati su meccanismi radiobiologici (danni al DNA) e immunologici. Sebbene altamente promettenti, la stratificazione dei pazienti e l’identificazione precoce dei pazienti che rispondono sono attualmente insufficienti a causa della mancanza di biomarcatori di imaging pertinenti, sia non invasivi che invasivi. Inoltre, precedenti danni al DNA indotti dalla terapia possono portare alla resistenza del tumore, riducendo quindi l’efficacia del PRRT. Pertanto, l’assenza di una strategia di trattamento personalizzata rappresenta un’esigenza insoddisfatta per i pazienti con GEP-NET. Ciò può comportare uno svantaggio in termini di sopravvivenza per i non-responder, che potrebbero altrimenti trarre beneficio da un cambiamento precoce del trattamento, con esiti attesi più favorevoli.

PET-MRI simultanea: il progetto OPERANDI propone un approccio completamente innovativo e olistico tramite terapia guidata PET-MRI. La nostra ipotesi è che l’imaging PET-MRI simultaneo fornisca biomarcatori predittivi non invasivi più robusti rispetto all’approccio classico. Ciò richiede lo sviluppo tecnologico della PET-MRI, con la maggior parte delle sfide metodologiche legate alla correzione dell’attenuazione, alla riduzione dell’impatto del movimento degli organi dovuto alla respirazione e al movimento cardiaco e alla minimizzazione degli artefatti da troncamento e suscettibilità.

Una scansione PET/MRI è un test due in uno che combina le immagini di una tomografia a emissione di positroni (PET) e una scansione di risonanza magnetica (MRI). Questa nuova tecnologia ibrida sfrutta i punti di forza della PET e della risonanza magnetica per produrre alcune delle immagini più dettagliate attualmente disponibili. Le scansioni MRI utilizzano un campo magnetico intenso (da 1,5 a 3 T per uso clinico) per produrre immagini morfologiche dettagliate e alcune sequenze forniscono informazioni sul funzionamento (come la sequenza elastografica RM ponderata in diffusione, con contrasto dinamico potenziato). La PET utilizza traccianti secondo le indicazioni cliniche per evidenziare il metabolismo o i cambiamenti biologici.

Fino ad ora, gli scienziati non potevano integrare PET e MRI per la scansione simultanea perché i potenti magneti della MRI interferivano con i rilevatori di immagini sullo scanner PET. Le scansioni PET e MRI sono state condotte separatamente e le immagini separate sono state successivamente unite. Tale fusione, tuttavia, richiede un processo informatico complesso. I nuovi scanner PET/MRI possono eseguire entrambi i tipi di scansioni contemporaneamente per raccogliere più informazioni rispetto alle scansioni PET e MRI combinate. Oltre al vantaggio di maggiori prestazioni diagnostiche e di stadiazione, migliora la sicurezza grazie a un'esposizione alle radiazioni significativamente ridotta: rispetto alle scansioni PET/TC, la PET/MRI espone i pazienti a circa il 50% in meno di radiazioni.

Il progetto OPERANDI mira a rispondere alle esigenze cliniche non soddisfatte nell'attuale gestione dei GEP-NET trattati con PRRT esplorando nuove opportunità fornite dall'intelligenza artificiale (AI) basata sull'imaging e dall'aumento dei dati, dall'imaging PET-MRI simultaneo e da nuovi approcci per aumentare la capacità dei pazienti selezione ed efficacia del PRRT (profilazione genomica, radiopotenziatori e nuovi radionuclidi). Il nostro obiettivo è identificare marcatori predittivi e precoci indicativi dell'efficacia del PRRT sulla base di un'ampia coorte prospettica di pazienti GEP-NET. Questa coorte verrà utilizzata per scoprire firme predittive rilevanti all’interno dei dati di imaging morfologici, funzionali e molecolari utilizzando nuovi approcci AI basati sull’imaging con un nuovo percorso di imaging del paziente che include la PET-MRI simultanea.

Considerando questo obiettivo globale, l'obiettivo di questo protocollo di ricerca clinica è fornire dati clinici, molecolari e di imaging in uno studio prospettico standardizzato, in particolare eseguendo sistematicamente PET-MRI al basale, a metà corso della PRRT e a 1 anno dall'inizio della PRRT. PRRT, in pazienti con GEP-NET avanzati trattati con PRRT.