Caracterización multimodal de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) tratados con terapia con radionucleidos dirigidos (TRT): cohorte nacional multicéntrica intervencionista prospectiva (OPERANDI-NET)

Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) se consideran neoplasias raras. Su incidencia ha aumentado en las últimas décadas y, debido a la supervivencia generalmente prolongada de los pacientes, la prevalencia de GEP-NET es mayor que la prevalencia combinada de otros cánceres gastrointestinales más comunes, incluidos los cánceres de esófago, los adenocarcinomas gástricos y los adenocarcinomas de páncreas. El pronóstico está relacionado con varios factores y especialmente con la afectación del tumor hepático.

La terapia con radionúclidos con receptores peptídicos (PRRT) es un tipo de terapia con radionúclidos dirigida que se ha utilizado en el tratamiento de pacientes con GEP-NET durante más de dos décadas. La diana molecular del PRRT en los NET es el receptor de somatostatina (SSTR), principalmente el subtipo 2, que se expresa altamente en la mayoría de estos tumores. El 177lu-DOTATATE, un análogo de la somatostatina radiomarcado, ha alcanzado un amplio uso debido a una combinación de alta actividad antitumoral y un bajo nivel de toxicidad. 177Lu-DOTATATE recibió la autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos en 2017 y de la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2018 para el tratamiento de GEP-NET. PRRT es un enfoque terapéutico reciente en GEP-NET. Debido a su alta eficacia, se ha convertido en una de las opciones terapéuticas más relevantes para pacientes con GEP-NET inoperables y/o metastásicos. Los PRRT ejercen efectos antitumorales basados ​​en mecanismos radiobiológicos (daños en el ADN) e inmunológicos.

Evaluación de la respuesta: el PRRT ejerce efectos antitumorales basados ​​en mecanismos radiobiológicos (daños en el ADN) e inmunológicos. Si bien es muy prometedora, la estratificación de los pacientes y la identificación temprana de los respondedores son actualmente insuficientes debido a la falta de biomarcadores de imágenes pertinentes, ya sean invasivos o no invasivos. Además, los daños en el ADN inducidos por terapias anteriores pueden provocar resistencia tumoral, lo que reduce la eficacia del PRRT. Por lo tanto, la ausencia de una estrategia de tratamiento personalizada es una necesidad insatisfecha para los pacientes con GEP-NET. Esto puede dar lugar a una desventaja en la supervivencia de los que no responden, quienes de otro modo podrían beneficiarse de un cambio temprano de tratamiento, con resultados esperados más favorables.

PET-MRI simultánea: el proyecto OPERANDI propone un enfoque completamente innovador y holístico mediante terapia guiada por PET-MRI. Nuestra hipótesis es que las imágenes PET-MRI simultáneas proporcionan biomarcadores predictivos no invasivos más sólidos que el enfoque clásico. Esto requiere el desarrollo tecnológico de PET-MRI, siendo la mayoría de los desafíos metodológicos la corrección de la atenuación, la reducción del impacto del movimiento de los órganos debido a la respiración y el movimiento cardíaco, y la minimización de los artefactos de truncamiento y susceptibilidad.

Una exploración PET/MRI es una prueba dos en uno que combina imágenes de una tomografía por emisión de positrones (PET) y una exploración por resonancia magnética (MRI). Esta nueva tecnología híbrida aprovecha los puntos fuertes de PET y MRI para producir algunas de las imágenes más detalladas disponibles actualmente. Las exploraciones por resonancia magnética utilizan un campo magnético potente (de 1,5 a 3 T para uso clínico) para producir imágenes morfológicas detalladas y algunas secuencias proporcionan información funcional (como la secuencia de elastografía por resonancia magnética potenciada con contraste dinámico y ponderada por difusión). La exploración por PET utiliza trazadores de acuerdo con las indicaciones clínicas para resaltar el metabolismo o los cambios biológicos.

Hasta ahora, los científicos no podían integrar PET y MRI para la exploración simultánea porque los potentes imanes de la MRI interferían con los detectores de imágenes del escáner PET. Las exploraciones PET y MRI se realizaron por separado y las imágenes separadas luego se fusionaron. Esa fusión, sin embargo, requiere un complejo proceso informático. Los escáneres PET/MRI recientemente disponibles pueden realizar ambos tipos de exploraciones al mismo tiempo para recopilar más información que las exploraciones PET y MRI combinadas. Además del beneficio de un mayor rendimiento de diagnóstico y estadificación, mejora la seguridad debido a una exposición a la radiación significativamente reducida: en comparación con las exploraciones PET/CT, la PET/MRI expone a los pacientes a aproximadamente un 50 % menos de radiación.

El proyecto OPERANDI tiene como objetivo abordar las necesidades clínicas no satisfechas en el tratamiento actual de los GEP-NET tratados con PRRT mediante la exploración de nuevas oportunidades proporcionadas por la inteligencia artificial (IA) basada en imágenes y el aumento de datos, las imágenes PET-MRI simultáneas y enfoques novedosos para aumentar el número de pacientes. selección y eficacia PRRT (perfiles genómicos, radiopotenciadores y nuevos radionúclidos). Nuestro objetivo es identificar marcadores predictivos y tempranos indicativos de la eficacia de PRRT en base a una gran cohorte prospectiva de pacientes GEP-NET. Esta cohorte se utilizará para descubrir firmas predictivas relevantes dentro de los datos de imágenes morfológicas, funcionales y moleculares utilizando novedosos enfoques de IA basados ​​en imágenes con una nueva vía de imágenes del paciente que incluye PET-MRI simultánea.

Teniendo en cuenta este objetivo global, el objetivo de este protocolo de investigación clínica es proporcionar datos clínicos, moleculares y de imagen en un estudio prospectivo estandarizado, en particular mediante la realización de PET-MRI sistemática al inicio del estudio, a la mitad del ciclo de PRRT y al año del inicio de PRRT, en pacientes con GEP-NET avanzados tratados con PRRT.