Levotiroxina para doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)

Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um espectro de distúrbios caracterizados pelo acúmulo de lipídios nos hepatócitos. Essas condições variam de acúmulo de gordura no fígado (hepatoesteatose) a esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que por sua vez aumenta o risco de cirrose e câncer hepatocelular. NAFLD ocorre em 25-35% da população geral dos Estados Unidos, e sua prevalência é estimada em 60%-80% para pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo II. Sua coocorrência com o DM tipo II aumenta significativamente os riscos para doenças renais e cardiovasculares. A prevalência de DHGNA em Cingapura não é conhecida. No entanto, dado que a porcentagem estimada de adultos com DM tipo II ou obesidade está se aproximando de 10% e aumentando rapidamente, uma proporção significativa da população de Cingapura provavelmente corre o risco de NAFLD. Embora existam terapias medicamentosas para diabetes; atualmente, não há tratamento eficaz para NAFLD.

Embora a NAFLD possa causar inflamação, lipotoxicidade e cicatrização no fígado, ela também pode ter efeitos metabólicos profundos, pois induz resistência hepática à insulina. Acredita-se que defeitos na β-oxidação de ácidos graxos desempenhem um papel importante na patogênese da DHGNA, que então leva a maior resistência à insulina e piora do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Como os hormônios tireoidianos (HTs: T3, T4) promovem a oxidação de ácidos graxos no fígado, é possível que a ação ineficaz dos HTs no fígado possa contribuir para a DHGNA.

Foi demonstrado recentemente que a incidência de hipotireoidismo é dobrada em pacientes com NAFLD, pois aproximadamente 15% dos pacientes são afetados. Além disso, vários TH e análogos de TH são capazes de melhorar NAFLD em roedores alimentados com dietas ricas em gordura. No nível genômico, muitos dos genes que têm expressão alterada em NAFLD são regulados por HT, reforçando ainda mais a noção de que defeitos na sinalização de TH podem promover hepatoesteatose e dano hepático. Dois estudos recentes também mostraram hipofunção da tireoide em adultos jovens e idosos com DHGNA.

Neste estudo, procuramos examinar se a levotiroxina em dose baixa a curto prazo pode diminuir a deposição de gordura hepática e melhorar o controle da glicose em pacientes diabéticos com DHGNA.

Assim, planejamos tratar 50 pacientes do sexo masculino com DM tipo II estável e DHGNA com dose baixa de LT4 e avaliar o conteúdo de gordura no fígado por ressonância magnética e controle de glicose medindo a glicose sérica em jejum, HbA1c e o grau de resistência à insulina conforme determinado pelo avaliação do modelo homeostático (HOMA-IR). O benefício potencial para o paciente será a redução do teor de gordura hepática e/ou melhora no controle da glicose. Os principais efeitos colaterais potenciais são arritmias atriais e osteoporose. O risco dos últimos efeitos colaterais será minimizado tratando indivíduos que não tenham nenhuma doença cardíaca conhecida ou osteoporose com doses baixas de levotiroxina. Espera-se que os níveis de hormônio tireoidiano estejam na faixa normal alta. O paciente será submetido a ressonância magnética hepática no início do estudo e às 16 semanas e flebotomia no início do estudo, às 8 semanas e às 16 semanas. O estudo será conduzido em conformidade com o protocolo, Diretriz de Cingapura para Boas Práticas Clínicas (SGGCP), os respectivos requisitos do Conselho de Revisão Institucional (IRB) e da Autoridade de Ciências da Saúde (HSA) do local.

Estudos Preliminares: Para investigar o potencial papel etiológico do HT na hepatoesteatose, iniciamos estudos nos quais células HepG2 do fígado humano superexpressando receptores de TH (TRs) foram tratadas com palmitato na ausência ou presença de T3. Neste modelo de cultura celular de DHGNA, a captação de palmitato e o acúmulo intracelular de ácidos graxos causaram apoptose na ausência do hormônio. Surpreendentemente, o tratamento com T3 bloqueou a apoptose induzida por palmitato. Além disso, nossos estudos sugerem que parte desse efeito protetor do T3 se deve à indução da "lipofagia", um tipo de autofagia em que as células consomem e digerem os ácidos graxos antes da entrega às mitocôndrias. Concomitantemente, observamos a indução de cpt1a mRNA, uma proteína que transporta ácidos graxos para as mitocôndrias. Nossos achados sugerem que o T3 pode facilitar tanto o consumo quanto a β oxidação de ácidos graxos dentro do hepatócito. Se for esse o caso, e quando considerados em conjunto com achados anteriores, nossos dados sugerem que o fígado pode ser particularmente suscetível ao acúmulo de lipídios e danos no hipotireoidismo. Além disso, o próprio NAFLD pode gerar um estado de "hipotireoidismo relativo" no fígado - resultando em responsividade prejudicada dos principais genes-alvo metabólicos ao TH. Assim, é possível que TH ou análogos de TH possam ser úteis no tratamento e prevenção da DHGNA.

Nossa cultura de células e dados in vivo, em combinação com estudos anteriores em roedores mostrando que o T3 e seus análogos podem ser capazes de diminuir a hepatoesteatose e evidenciar que a ação do HT pode ser diminuída no fígado humano em pacientes obesos submetidos a bypass gástrico e em pacientes com DHGNA, fornecem a justificativa experimental para examinar se a terapia de levotiroxina a curto prazo pode diminuir a hepatoesteatose em pacientes diabéticos tipo II e melhorar o controle glicêmico em pacientes diabéticos tipo II com DHGNA.

Objetivo: Determinar se a terapia com baixas doses de levotiroxina (LT4) pode ser um tratamento potencial para pacientes diabéticos com DHGNA.

Objetivo primário:

- Verificar se a administração de LT4 por 16 semanas pela titulação do TSH sérico para 0,34 mUI/L - 1,7 mIU/L reduz o conteúdo de gordura hepática em pelo menos 3% em pacientes com DM tipo II medido por ressonância magnética funcional.

Objetivo Secundário:

• Verificar se a administração de LT4 por 16 semanas pela titulação do TSH sérico para 0,34 mUI/L - 1,7 mIU/L pode melhorar o controle glicêmico em pacientes diabéticos tipo II com NAFLD medido pela redução da hemoglobina glicosilada (HbA1c).
• Verificar se a administração de LT4 por 16 semanas pela titulação do TSH sérico para 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L pode melhorar o perfil lipídico sérico em pacientes diabéticos tipo II com NAFLD medido pelo colesterol total sérico, lipoproteína de alta densidade (HDL) , lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos totais (TG).
• Verificar se a administração de LT4 por 16 semanas pela titulação do hormônio estimulante da tireoide (TSH) sérico para 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L reduz a proporção de gordura hepática sobre a gordura corporal, que se reflete na gordura nos tecidos subcutâneo e visceral abdominal , entre pacientes com diabetes tipo II, medido por ressonância magnética funcional do abdome.

Indivíduos e Centros: Um total de 50 homens diabéticos adultos elegíveis com DHGNA será recrutado em 6 centros em Cingapura - Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Khoo Teck Puat Hospital (KTPH), Jurong Health (JH)

Os critérios de inclusão e exclusão são mencionados na seção de elegibilidade.

Randomização: Este é um estudo aberto, de braço único.

Protocolo do estudo: Depois de dar o consentimento informado, os indivíduos serão submetidos a triagem laboratorial, imagem abdominal, ECG, revisão do histórico médico, medicamentos nos últimos 6 meses e exame físico para determinar a elegibilidade. Uma vez inscritos no estudo, os indivíduos serão tratados com baixa dose de LT4. Haverá uma fase de titulação de 12 semanas em que a levotiroxina será titulada para atingir um nível de TSH entre 0,34-1,70 mIU/L. É possível que o nível de TSH desejado seja alcançado antes de 12 semanas. Não será considerado desvio de protocolo se o período de titulação de 12 semanas não for concluído devido ao alcance do nível de TSH alvo antes de seguir o método de titulação definido.

Os indivíduos serão submetidos a MRI/MRS no início e no final do estudo para avaliar alterações no conteúdo de fígado gorduroso e alterações nos volumes de tecido adiposo abdominal subcutâneo e visceral. Todas as RM/RMS hepáticas relacionadas ao estudo serão feitas no Centro de Pesquisa de Imagens Clínicas (CIRC) e serão lidas por um único especialista em imagens para minimizar a variabilidade entre leitores.

Glicose em jejum, HbA1c, resistência à insulina e perfil lipídico também serão verificados antes e após o tratamento. Esses testes serão feitos nas respectivas instituições onde o sujeito é recrutado. O grau de resistência à insulina será determinado usando HOMA-IR, que pode ser calculado facilmente online em www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Todos os indivíduos ainda receberão o tratamento padrão para NAFLD, que é a modificação do estilo de vida, como perda de peso por meio de dieta e exercícios regulares. Em cada visita de acompanhamento (visitas 5 - 9), o investigador solicitará informações do sujeito sobre os hábitos alimentares e de exercícios deste último e aconselhará o sujeito adequadamente sobre a modificação do estilo de vida. O IMC será monitorado durante cada visita de acompanhamento. Os testes aleatórios de glicose e hbA1c serão feitos durante cada visita de acompanhamento (visitas 5-8) para monitorar o estado do diabetes. Os indivíduos também serão encorajados a continuar o acompanhamento do diabetes.

Tratamento: A titulação da tiroxina é complicada e a segurança é fundamental. Os indivíduos terão sua dose de LT4 ajustada e monitorada por endocrinologistas altamente treinados e certificados que participam deste estudo. Os investigadores recebem tabelas indicando a dosagem inicial e a titulação com base nos valores medidos de TSH e cronogramas para medição subsequente de TSH. Os investigadores estão autorizados a exercer discrição para a titulação de LT4 caso a caso.

Duração do estudo: Máximo de 28 semanas: 12 semanas de titulação do medicamento pré-estudo e 16 semanas de LT4 em baixa dose.

Análise estatística: Nosso objetivo primário é a mudança absoluta no teor de gordura hepática desde o início após a administração de LT4 por 16 semanas. Os endpoints secundários são alterações na HbA1c, colesterol sérico total, HDL, LDL e triglicerídeos totais desde as linhas de base. A alteração absoluta no teor de gordura hepática a partir da linha de base será analisada usando o teste t bilateral de uma amostra a um nível de significância de 5%. O mesmo teste será aplicado a endpoints secundários.

Para o endpoint primário e endpoints secundários, serão fornecidos média, desvio padrão e intervalo de confiança de 95%. Os dados demográficos e de linha de base serão resumidos com média e desvio padrão para variáveis ​​contínuas, como idade, e contagem e proporção em cada categoria para variáveis ​​categóricas, como sexo e raça. Eventos adversos e eventos adversos graves serão tabulados.