Levothyroxin pro nealkoholické ztučnění jater (NAFLD)

Východiska: Nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD) je spektrum onemocnění charakterizovaných akumulací lipidů v hepatocytech. Tyto stavy se pohybují od hromadění tuku v játrech (hepatosteatóza) až po nealkoholickou steatohepatitidu (NASH), která zase zvyšuje riziko cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. NAFLD se vyskytuje u 25–35 % obecné populace Spojených států a její prevalence se odhaduje na 60–80 % u pacientů s diabetes mellitus (DM) typu II. Jeho současný výskyt s DM II. typu výrazně zvyšuje rizika pro renální a kardiovaskulární onemocnění. Prevalence NAFLD v Singapuru není známa. Avšak vzhledem k tomu, že odhadované procento dospělých s DM II. typu nebo obezitou se blíží 10 % a rychle roste, je pravděpodobně značná část singapurské populace ohrožena NAFLD. Ačkoli existují léky na léčbu cukrovky; v současnosti neexistuje účinná léčba NAFLD.

Ačkoli NAFLD může způsobit zánět, lipotoxicitu a zjizvení v játrech, může mít také hluboké metabolické účinky, protože indukuje jaterní inzulínovou rezistenci. Předpokládá se, že defekty v β-oxidaci mastných kyselin hrají důležitou roli v patogenezi NAFLD, což pak vede k další inzulínové rezistenci a zhoršené glykemické kontrole u diabetických pacientů. Protože hormony štítné žlázy (THs: T3, T4) podporují oxidaci mastných kyselin v játrech, je možné, že neúčinné působení TH v játrech může přispívat k NAFLD.

Nedávno se ukázalo, že výskyt hypotyreózy je u pacientů s NAFLD zdvojnásoben, protože je postiženo přibližně 15 % pacientů. Kromě toho je několik analogů TH a TH schopno zlepšit NAFLD u hlodavců krmených stravou s vysokým obsahem tuku. Na genomické úrovni je mnoho genů, které mají změněnou expresi v NAFLD, regulováno TH, což dále podporuje představu, že defekty v signalizaci TH mohou podporovat hepatosteatózu a poškození jater. Dvě nedávné studie také prokázaly hypofunkci štítné žlázy u mladých i starších dospělých s NAFLD.

V této studii se snažíme prozkoumat, zda krátkodobá nízká dávka levothyroxinu může snížit ukládání tuku v játrech a zlepšit kontrolu glukózy u diabetických pacientů s NAFLD.

V souladu s tím plánujeme léčit 50 mužských pacientů se stabilním DM typu II a NAFLD nízkou dávkou LT4 a hodnotit obsah tuku v játrech pomocí MRI a kontroly glukózy měřením sérové ​​glukózy nalačno, HbA1c a stupně inzulinové rezistence, jak je stanoveno hodnocení homeostatického modelu (HOMA-IR). Potenciálním přínosem pro pacienta bude snížení obsahu tuku v játrech a/nebo zlepšení kontroly glukózy. Potenciální hlavní vedlejší účinky jsou síňové arytmie a osteoporóza. Riziko posledně jmenovaných vedlejších účinků bude minimalizováno léčením subjektů, které nemají žádné známé srdeční onemocnění nebo osteoporózu, nízkou dávkou levothyroxinu. Očekává se, že hladiny hormonů štítné žlázy budou ve vysokém normálním rozmezí. Pacient podstoupí MRI jater na začátku studie a v 16 týdnech a flebotomii na začátku studie, v 8 týdnech a v 16 týdnech. Studie bude provedena v souladu s protokolem, singapurskou směrnicí pro správnou klinickou praxi (SGGCP), příslušným institucionálním kontrolním výborem (IRB) a požadavky úřadu pro zdravotnictví (HSA).

Předběžné studie: Abychom prozkoumali potenciální etiologickou úlohu TH při hepatosteatóze, zahájili jsme studie, ve kterých byly lidské jaterní buňky HepG2 nadměrně exprimující TH receptory (TR) ošetřeny palmitátem v nepřítomnosti nebo přítomnosti T3. V tomto modelu buněčné kultury NAFLD způsobilo vychytávání palmitátu a intracelulární akumulace mastných kyselin apoptózu v nepřítomnosti hormonu. Léčba T3 překvapivě blokovala palmitátem indukovanou apoptózu. Naše studie navíc naznačují, že část tohoto ochranného účinku T3 je způsobena indukcí „lipofágie“, což je typ autofagie, při které buňky konzumují a tráví mastné kyseliny před dodáním do mitochondrií. Současně jsme pozorovali indukci cpt1a mRNA, proteinu, který transportuje mastné kyseliny do mitochondrií. Naše zjištění naznačují, že T3 může usnadnit jak spotřebu, tak β oxidaci mastných kyselin v hepatocytu. Pokud tomu tak je, a když se vezmeme spolu s předchozími nálezy, naše údaje by naznačovaly, že játra mohou být zvláště náchylná k akumulaci lipidů a poškození při hypotyreóze. Kromě toho může NAFLD sama o sobě vyvolat stav „relativní hypotyreózy“ v játrech – což má za následek zhoršenou citlivost klíčových metabolických cílových genů na TH. Je tedy možné, že TH nebo analogy TH mohou být užitečné při léčbě a prevenci NAFLD.

Naše údaje o buněčné kultuře a in vivo v kombinaci s předchozími studiemi na hlodavcích, které ukazují, že T3 a jeho analogy mohou být schopny snížit hepatosteatózu, a důkazy, že působení TH může být sníženo v lidských játrech u obézních pacientů podstupujících žaludeční bypass a u pacientů s NAFLD, poskytnout experimentální zdůvodnění pro zkoumání, zda krátkodobá léčba levothyroxinem může snížit hepatosteatózu u pacientů s diabetem typu II a zlepšit kontrolu glykémie u pacientů s diabetem typu II s NAFLD.

Cíl: Zjistit, zda léčba nízkou dávkou levothyroxinu (LT4) může být potenciální léčbou pro diabetické pacienty s NAFLD.

Primární cíl:

- Zjistit, zda podávání LT4 po dobu 16 týdnů titrací sérového TSH na 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L snižuje obsah tuku v játrech alespoň o 3 % u pacientů s DM typu II, jak bylo změřeno funkční MRI.

Sekundární cíl:

• Zjistit, zda podávání LT4 po dobu 16 týdnů titrací sérového TSH na 0,34 mIU/l - 1,7 mIU/l může zlepšit glykemickou kontrolu u pacientů s diabetem typu II s NAFLD, měřeno snížením glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c).
• Zjistit, zda podávání LT4 po dobu 16 týdnů titrací sérového TSH na 0,34 mIU/l - 1,7 mIU/l může zlepšit profil sérových lipidů u pacientů s diabetem typu II s NAFLD, měřeno celkovým sérovým cholesterolem, lipoproteinem s vysokou hustotou (HDL) , lipoprotein s nízkou hustotou (LDL) a celkové triglyceridy (TG).
• Zjistit, zda podávání LT4 po dobu 16 týdnů titrací sérového hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) na 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L snižuje podíl tuku v játrech nad tělesným tukem, což se projevuje tukem v břišní podkožní a viscerální tkáni u pacientů s diabetem typu II, jak bylo měřeno funkční MRI na břiše.

Subjekty a centra: Celkem 50 způsobilých dospělých diabetiků s NAFLD bude rekrutováno ze 6 center v Singapuru – Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), nemocnice Khoo Teck Puat (KTPH), Jurong Health (JH)

Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou uvedena v části způsobilosti.

Randomizace: Toto je otevřená studie s jedním ramenem.

Protokol studie: Po udělení informovaného souhlasu budou subjekty podrobeny screeningové laboratoři, zobrazení břicha, EKG, přezkoumání anamnézy, léků za posledních 6 měsíců a fyzickému vyšetření k určení způsobilosti. Jakmile jsou jedinci zařazeni do studie, budou léčeni nízkou dávkou LT4. Nastane titrační fáze po dobu 12 týdnů, kdy bude levothyroxin titrován k dosažení hladiny TSH mezi 0,34-1,70 mIU/L. Je možné, že požadované hladiny TSH lze dosáhnout dříve než za 12 týdnů. Nebude to považováno za odchylku od protokolu, pokud 12týdenní titrační období není dokončeno kvůli dosažení cílové hladiny TSH dříve po dodržení definované titrační metody.

Subjekty podstoupí MRI/MRS na začátku a na konci studie, aby se vyhodnotily změny v obsahu tuku v játrech a změny v objemech abdominální subkutánní a viscerální tukové tkáně. Všechny MRI/MRS jater související se studií budou provedeny ve Výzkumném centru klinického zobrazování (CIRC) a budou čteny jediným odborníkem na zobrazování, aby se minimalizovala variabilita mezi čtenáři.

Glukóza nalačno, HbA1c, inzulínová rezistence a lipidový profil budou také zjišťovány před a po léčbě. Tyto testy budou provedeny v příslušných institucích, kde je daný subjekt přijímán. Stupeň inzulinové rezistence bude určen pomocí HOMA-IR, kterou lze snadno vypočítat online na www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Všem subjektům bude i nadále poskytnuta standardní péče o léčbu NAFLD, což je úprava životního stylu, jako je hubnutí pomocí diety a pravidelného cvičení. Při každé následné návštěvě (návštěva 5 - 9) si výzkumník od subjektu vyžádá informace o jeho stravovacích a cvičebních návycích a podle toho subjektu poradí o změně životního stylu. BMI bude sledováno při každé následné návštěvě. Náhodné testy glukózy a hbA1c budou provedeny během každé následné návštěvy (návštěvy 5-8) za účelem sledování stavu diabetu. Subjekty budou také povzbuzovány, aby pokračovaly ve sledování diabetu.

Léčba: Titrace tyroxinu je komplikovaná a bezpečnost je prvořadá. Subjektům bude upravena a sledována dávka LT4 vysoce vyškolenými certifikovanými endokrinology, kteří se účastní této studie. Zkoušejícím jsou poskytnuty tabulky udávající počáteční dávkování a titraci na základě naměřených hodnot TSH a časové osy pro následné měření TSH. Vyšetřovatelé jsou oprávněni uvážit titraci LT4 případ od případu.

Délka studie: Maximálně 28 týdnů: 12 týdnů titrace léčiva před studií a 16 týdnů na nízké dávce LT4.

Statistická analýza: Naším primárním cílem je absolutní změna obsahu tuku v játrech od výchozí hodnoty po 16týdenním podávání LT4. Sekundárními cílovými parametry jsou změny HbA1c, celkového sérového cholesterolu, HDL, LDL a celkových triglyceridů oproti výchozím hodnotám. Absolutní změna obsahu tuku v játrech od výchozí hodnoty bude analyzována pomocí jednovýběrového oboustranného t-testu na 5% hladině významnosti. Stejný test bude aplikován na sekundární koncové body.

Pro primární cílový bod a sekundární cílové parametry bude uveden průměr, standardní odchylka a 95% interval spolehlivosti. Demografické a výchozí údaje budou shrnuty s průměrem a standardní odchylkou pro spojité proměnné, jako je věk, a počet a podíl v každé kategorii pro kategorické proměnné, jako je pohlaví a rasa. Nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody budou uvedeny v tabulce.