Levothyroxin mod ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD)

Baggrund: Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er et spektrum af lidelser karakteriseret ved lipidakkumulering i hepatocytter. Disse tilstande spænder fra fedtophobning i leveren (hepatosteatose) til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), som igen øger risikoen for skrumpelever og hepatocellulær cancer. NAFLD forekommer i 25-35 % af den generelle befolkning i USA, og dens prævalens anslås til at være 60 %-80 % for patienter med type II diabetes mellitus (DM). Dets samtidige forekomst med type II DM øger signifikant risikoen for nyre- og kardiovaskulær sygdom. Forekomsten af ​​NAFLD i Singapore kendes ikke. Men i betragtning af at den anslåede procentdel af voksne med type II DM eller fedme nærmer sig 10 % og hurtigt stiger, er en betydelig del af den singaporeanske befolkning sandsynligvis i risiko for NAFLD. Selvom der er lægemiddelbehandlinger til diabetes; i øjeblikket er der ingen effektiv behandling for NAFLD.

Selvom NAFLD kan forårsage betændelse, lipotoksicitet og ardannelse i leveren, kan det også have dybtgående metaboliske virkninger, da det inducerer insulinresistens i leveren. Defekter i β-oxidation af fedtsyrer menes at spille en vigtig rolle i patogenesen af ​​NAFLD, som derefter fører til yderligere insulinresistens og forværret glykæmisk kontrol hos diabetespatienter. Da thyreoideahormoner (TH'er: T3, T4) fremmer oxidationen af ​​fedtsyrer i leveren, er det muligt, at ineffektiv TH-virkning i leveren kan bidrage til NAFLD.

Det er for nylig blevet vist, at forekomsten af ​​hypothyroidisme er fordoblet hos patienter med NAFLD, da cirka 15 % af patienterne er ramt. Derudover er adskillige TH- og TH-analoger i stand til at forbedre NAFLD hos gnavere fodret med foder med højt fedtindhold. På det genomiske niveau er mange af de gener, der har ændret ekspression i NAFLD, reguleret af TH, hvilket yderligere understøtter forestillingen om, at defekter i TH-signalering kan fremme hepatosteatose og leverskade. To nyere undersøgelser har også vist thyreoideahypofunktion hos både unge og ældre voksne med NAFLD.

I denne undersøgelse søger vi at undersøge, om kortvarig lavdosis levothyroxin kan reducere leverfedtaflejring og forbedre glukosekontrol hos diabetespatienter med NAFLD.

I overensstemmelse hermed planlægger vi at behandle 50 mandlige patienter med stabil type II DM og NAFLD med lav dosis LT4 og vurdere fedtindholdet i leveren ved MR og glukosekontrol ved at måle serum fastende glukose, HbA1c og graden af ​​insulinresistens som bestemt af homøostatisk modelvurdering (HOMA-IR). Den potentielle fordel for patienten vil være reduktion af leverens fedtindhold og/eller forbedring af glukosekontrol. De potentielle største bivirkninger er atrielle arytmier og osteoporose. Risikoen for sidstnævnte bivirkninger vil blive minimeret ved at behandle personer, der ikke har nogen kendt hjertesygdom eller osteoporose, med lavdosis levothyroxin. Det forventes, at skjoldbruskkirtelhormonniveauet vil være i det høje normalområde. Patienten vil gennemgå lever-MR i begyndelsen af ​​undersøgelsen og ved 16 uger og flebotomi i begyndelsen af ​​undersøgelsen, ved 8 uger og ved 16 uger. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, Singapore Guideline for Good Clinical Practice (SGGCP), stedets respektive Institutional Review Board (IRB) og Health Science Authority (HSA) krav.

Foreløbige undersøgelser: For at undersøge den potentielle ætiologiske rolle af TH i hepatosteatose, indledte vi undersøgelser, hvor humane lever HepG2-celler, der overudtrykker TH-receptorer (TR'er), blev behandlet med palmitat i fravær eller tilstedeværelse af T3. I denne cellekulturmodel af NAFLD forårsagede optagelsen af ​​palmitat og den intracellulære akkumulering af fedtsyrer apoptose i fravær af hormon. Overraskende nok blokerede T3-behandling den palmitatinducerede apoptose. Derudover tyder vores undersøgelser på, at en del af denne beskyttende effekt af T3 skyldes induktion af "lipofagi", en type autofagi, hvor celler indtager og fordøjer fedtsyrer før levering til mitokondrier. Samtidig har vi observeret induktion af cpt1a mRNA, et protein, som transporterer fedtsyrer til mitokondrier. Vores resultater tyder på, at T3 kan lette både forbruget og β-oxidationen af ​​fedtsyrer i hepatocytten. Hvis dette er tilfældet, og når det tages sammen med tidligere fund, tyder vores data på, at leveren kan være særligt modtagelig for lipidakkumulering og skader ved hypothyroidisme. Derudover kan NAFLD i sig selv fremkalde en "relativ hypothyroid" tilstand i leveren - hvilket resulterer i svækket reaktionsevne af centrale metaboliske målgener over for TH. Det er således muligt, at TH- eller TH-analoger kan være nyttige til behandling og forebyggelse af NAFLD.

Vores cellekultur- og in vivo-data, i kombination med tidligere undersøgelser af gnavere, der viser, at T3 og dets analoger muligvis er i stand til at reducere hepatosteatose og beviser, at TH-virkningen kan være nedsat i human lever hos overvægtige patienter, der gennemgår gastrisk bypass, og hos patienter med NAFLD, give den eksperimentelle begrundelse for at undersøge, om kortvarig levothyroxinbehandling kan reducere hepatosteatose hos type II-diabetespatienter og forbedre den glykæmiske kontrol hos type II-diabetespatienter med NAFLD.

Formål: At afgøre, om lavdosis levothyroxin (LT4) behandling kan være en potentiel behandling for diabetespatienter med NAFLD.

Primært mål:

- At konstatere om administration af LT4 i 16 uger ved at titrere serum-TSH til 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L reducerer leverfedtindholdet med mindst 3 % blandt patienter med type II DM målt ved funktionel MR.

Sekundært mål:

• For at fastslå, om administration af LT4 i 16 uger ved at titrere serum-TSH til 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L kan forbedre den glykæmiske kontrol hos type II-diabetespatienter med NAFLD målt ved reduktion i glykosyleret hæmoglobin (HbA1c).
• For at fastslå om administration af LT4 i 16 uger ved at titrere serum-TSH til 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L kan forbedre serumlipidprofilen hos type II-diabetespatienter med NAFLD målt ved total serumkolesterol, high-density lipoprotein (HDL) , lavdensitetslipoprotein (LDL) og totale triglycerider (TG).
• For at fastslå, om administration af LT4 i 16 uger ved at titrere serum thyreoideastimulerende hormon (TSH) til 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L reducerer andelen af ​​leverfedt i forhold til kropsfedt, hvilket afspejles af fedt i abdominalt subkutant og visceralt væv , blandt patienter med type II diabetes målt ved funktionel MR på abdomen.

Emner og centre: I alt 50 kvalificerede voksne diabetiske mænd med NAFLD vil blive rekrutteret fra 6 centre i Singapore - Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Khoo Teck Puat Hospital (KTPH), Jurong Health (JH)

Inklusions- og eksklusionskriterier er nævnt i berettigelsessektionen.

Randomisering: Dette er et åbent, enkeltarmsstudie.

Undersøgelsesprotokol: Efter at have givet informeret samtykke vil forsøgspersonerne gennemgå et screeningslaboratorium, abdominal billeddannelse, EKG, gennemgang af sygehistorie, medicin for de sidste 6 måneder og fysisk undersøgelse for at bestemme egnethed. Når forsøgspersonerne er tilmeldt undersøgelsen, vil de blive behandlet med lavdosis LT4. Der vil være en titreringsfase på 12 uger, hvor levothyroxinet vil blive titreret for at opnå et TSH-niveau mellem 0,34-1,70 mIU/L. Det er muligt, at det ønskede TSH-niveau kan opnås tidligere end 12 uger. Det vil ikke blive betragtet som protokolafvigelse, hvis den 12-ugers titreringsperiode ikke er afsluttet på grund af opnåelse af mål-TSH-niveauet tidligere efter at have fulgt den definerede titreringsmetode.

Forsøgspersonerne vil gennemgå MRI/MRS i begyndelsen og slutningen af ​​undersøgelsen for at vurdere ændringer i fedtleverindhold og ændringer i abdominal subkutan og visceral fedtvævsvolumen. Al undersøgelsesrelateret lever-MRI/MRS vil blive udført på Clinical Imaging Research Center (CIRC) og vil blive læst af en enkelt billedbehandlingsekspert for at minimere inter-reader-variabilitet.

Fastende glukose, HbA1c, insulinresistens og lipidprofil vil også blive konstateret før og efter behandling. Disse prøver vil blive udført på de respektive institutioner, hvor forsøgspersonen er rekrutteret. Graden af ​​insulinresistens vil blive bestemt ved hjælp af HOMA-IR, som nemt kan beregnes online på www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Alle forsøgspersoner vil stadig modtage standardbehandlingen for NAFLD, som er livsstilsændringer såsom vægttab gennem diæt og regelmæssig motion. Ved hvert opfølgningsbesøg (besøg 5 - 9) vil investigatoren indhente information fra forsøgspersonen om sidstnævntes kost- og motionsvaner og vil rådgive forsøgspersonen i overensstemmelse hermed om livsstilsændringer. BMI vil blive overvåget under hvert opfølgningsbesøg. De tilfældige glukose- og hbA1c-tests vil blive udført under hvert opfølgningsbesøg (besøg 5-8) for at overvåge diabetesstatus. Forsøgspersonerne vil også blive opfordret til at fortsætte deres diabetesopfølgning.

Behandling: Titrering af thyroxin er kompliceret, og sikkerheden er i højsædet. Forsøgspersoner vil få justeret deres LT4-dosis og overvåget af højtuddannede bestyrelsescertificerede endokrinologer, der deltager i denne undersøgelse. Efterforskerne er forsynet med tabeller, der angiver den indledende dosering og titrering baseret på målte TSH-værdier og tidslinjer for efterfølgende TSH-måling. Efterforskerne er bemyndiget til at udøve skøn til LT4-titrering fra sag til sag.

Undersøgelsesvarighed: Maksimalt 28 uger: 12 ugers præ-studie lægemiddeltitrering og 16 uger på lavdosis LT4.

Statistisk analyse: Vores primære endepunkt er den absolutte ændring i leverens fedtindhold fra baseline efter 16 ugers administration af LT4. Sekundære endepunkter er ændringer i HbA1c, total serumkolesterol, HDL, LDL og totale triglycerider fra baselines. Den absolutte ændring i leverfedtindhold fra baseline vil blive analyseret ved hjælp af en-prøve tosidet t-test ved et 5 % signifikansniveau. Den samme test vil blive anvendt på sekundære endepunkter.

For det primære endepunkt og det sekundære endepunkt angives middelværdi, standardafvigelse og 95 % konfidensinterval. Demografiske data og baseline data vil blive opsummeret med middelværdi og standardafvigelse for kontinuerlige variable såsom alder, og antal og andel i hver kategori for kategoriske variabler såsom køn og race. Uønskede hændelser og alvorlige hændelser vil blive opstillet i tabelform.