Levotiroxina per la steatosi epatica non alcolica (NAFLD)

Background: La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è uno spettro di disturbi caratterizzati dall'accumulo di lipidi negli epatociti. Queste condizioni vanno dall'accumulo di grasso nel fegato (epatosteatosi) alla steatoepatite non alcolica (NASH), che a sua volta aumenta il rischio di cirrosi e cancro epatocellulare. La NAFLD si verifica nel 25-35% della popolazione generale degli Stati Uniti e la sua prevalenza è stimata tra il 60% e l'80% per i pazienti con diabete mellito di tipo II (DM). La sua co-occorrenza con il DM di tipo II aumenta significativamente i rischi di malattie renali e cardiovascolari. La prevalenza della NAFLD a Singapore non è nota. Tuttavia, dato che la percentuale stimata di adulti con DM di tipo II o obesità si avvicina al 10% e sta rapidamente aumentando, una percentuale significativa della popolazione di Singapore è probabilmente a rischio di NAFLD. Sebbene esistano terapie farmacologiche per il diabete; attualmente non esiste un trattamento efficace per la NAFLD.

Sebbene la NAFLD possa causare infiammazione, lipotossicità e cicatrizzazione all'interno del fegato, può anche avere profondi effetti metabolici in quanto induce insulino-resistenza epatica. Si ritiene che i difetti nella β-ossidazione degli acidi grassi svolgano un ruolo importante nella patogenesi della NAFLD, che quindi porta a un'ulteriore insulino-resistenza e a un peggioramento del controllo glicemico nei pazienti diabetici. Poiché gli ormoni tiroidei (TH: T3, T4) promuovono l'ossidazione degli acidi grassi all'interno del fegato, è possibile che un'azione inefficace dei TH nel fegato possa contribuire alla NAFLD.

Recentemente è stato dimostrato che l'incidenza dell'ipotiroidismo è raddoppiata nei pazienti con NAFLD poiché circa il 15% dei pazienti ne è affetto. Inoltre, diversi analoghi di TH e TH sono in grado di migliorare la NAFLD nei roditori alimentati con diete ad alto contenuto di grassi. A livello genomico, molti dei geni che hanno alterato l'espressione nella NAFLD sono regolati dalla TH, supportando ulteriormente l'idea che i difetti nella segnalazione della TH possano promuovere l'epatosteatosi e il danno epatico. Due studi recenti hanno anche mostrato l'ipofunzione della tiroide in adulti giovani e anziani con NAFLD.

In questo studio, cerchiamo di esaminare se la levotiroxina a basso dosaggio a breve termine può ridurre la deposizione di grasso epatico e migliorare il controllo del glucosio nei pazienti diabetici con NAFLD.

Di conseguenza, prevediamo di trattare 50 pazienti maschi con DM stabile di tipo II e NAFLD con LT4 a basso dosaggio e valutare il contenuto di grasso nel fegato mediante risonanza magnetica e controllo del glucosio misurando la glicemia a digiuno, HbA1c e il grado di resistenza all'insulina come determinato dal valutazione del modello omeostatico (HOMA-IR). Il potenziale beneficio per il paziente sarà la riduzione del contenuto di grasso epatico e/o il miglioramento del controllo del glucosio. I potenziali effetti collaterali principali sono le aritmie atriali e l'osteoporosi. Il rischio di questi ultimi effetti collaterali sarà ridotto al minimo trattando soggetti che non hanno alcuna malattia cardiaca nota o osteoporosi con levotiroxina a basso dosaggio. Si prevede che i livelli di ormone tiroideo saranno nell'intervallo normale elevato. Il paziente verrà sottoposto a risonanza magnetica epatica all'inizio dello studio ea 16 settimane e flebotomia all'inizio dello studio, a 8 settimane ea 16 settimane. Lo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, le Linee guida di Singapore per la buona pratica clinica (SGGCP), i rispettivi requisiti dell'Institutional Review Board (IRB) e dell'Health Science Authority (HSA) del sito.

Studi preliminari: per indagare il potenziale ruolo eziologico della TH nell'epatosteatosi, abbiamo avviato studi in cui le cellule epatiche umane HepG2 che sovraesprimono i recettori TH (TR) sono state trattate con palmitato in assenza o presenza di T3. In questo modello di coltura cellulare di NAFLD, l'assorbimento di palmitato e l'accumulo intracellulare di acidi grassi ha causato l'apoptosi in assenza di ormone. Sorprendentemente, il trattamento con T3 ha bloccato l'apoptosi indotta dal palmitato. Inoltre, i nostri studi suggeriscono che parte di questo effetto protettivo del T3 è dovuto all'induzione della "lipofagia", un tipo di autofagia in cui le cellule consumano e digeriscono gli acidi grassi prima della consegna ai mitocondri. In concomitanza, abbiamo osservato l'induzione dell'mRNA cpt1a, una proteina che trasporta gli acidi grassi ai mitocondri. I nostri risultati suggeriscono che il T3 può facilitare sia il consumo che la β ossidazione degli acidi grassi all'interno dell'epatocita. Se questo è il caso, e se presi insieme ai risultati precedenti, i nostri dati suggerirebbero che il fegato potrebbe essere particolarmente suscettibile all'accumulo di lipidi e al danno nell'ipotiroidismo. Inoltre, la stessa NAFLD può generare uno stato di "ipotiroidismo relativo" all'interno del fegato, con conseguente compromissione della risposta dei principali geni bersaglio metabolici alla TH. Pertanto, è possibile che il TH o gli analoghi del TH possano essere utili nel trattamento e nella prevenzione della NAFLD.

La nostra coltura cellulare e i dati in vivo, in combinazione con studi precedenti su roditori che mostrano che il T3 e i suoi analoghi possono essere in grado di ridurre l'epatosteatosi e l'evidenza che l'azione del TH può essere ridotta nel fegato umano nei pazienti obesi sottoposti a bypass gastrico e nei pazienti con NAFLD, fornire il razionale sperimentale per esaminare se la terapia a breve termine con levotiroxina può ridurre l'epatosteatosi nei pazienti diabetici di tipo II e migliorare il controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo II con NAFLD.

Obiettivo: determinare se la terapia con levotiroxina a basso dosaggio (LT4) possa essere un potenziale trattamento per i pazienti diabetici con NAFLD.

Obiettivo primario:

- Per accertare se la somministrazione di LT4 per 16 settimane titolando il TSH sierico a 0,34 mIU/L - 1,7 mIU /L riduce il contenuto di grasso epatico di almeno il 3% tra i pazienti con DM di tipo II misurato mediante risonanza magnetica funzionale.

Obiettivo secondario:

• Per accertare se la somministrazione di LT4 per 16 settimane titolando il TSH sierico a 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L può migliorare il controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo II con NAFLD misurato dalla riduzione dell'emoglobina glicosilata (HbA1c).
• Per accertare se la somministrazione di LT4 per 16 settimane titolando il TSH sierico a 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L possa migliorare il profilo lipidico sierico nei pazienti diabetici di tipo II con NAFLD misurato dal colesterolo sierico totale, lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) , lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) e trigliceridi totali (TG).
• Per accertare se la somministrazione di LT4 per 16 settimane titolando l'ormone stimolante la tiroide sierico (TSH) a 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L riduca la proporzione di grasso epatico rispetto al grasso corporeo, che si riflette nel grasso nei tessuti addominali sottocutanei e viscerali , tra i pazienti con diabete di tipo II misurato mediante risonanza magnetica funzionale sull'addome.

Soggetti e centri: un totale di 50 uomini diabetici adulti idonei con NAFLD saranno reclutati da 6 centri a Singapore: Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Ospedale Khoo Teck Puat (KTPH), Jurong Health (JH)

I criteri di inclusione ed esclusione sono menzionati nella sezione di ammissibilità.

Randomizzazione: si tratta di uno studio in aperto a braccio singolo.

Protocollo di studio: dopo aver dato il consenso informato, i soggetti saranno sottoposti a screening di laboratorio, imaging addominale, ECG, revisione della storia medica, farmaci negli ultimi 6 mesi ed esame fisico per determinare l'idoneità. Una volta arruolati nello studio, i soggetti verranno trattati con LT4 a basso dosaggio. Ci sarà una fase di titolazione di 12 settimane in cui la levotiroxina sarà titolata per raggiungere un livello di TSH compreso tra 0,34 e 1,70 mIU/l. È possibile che il livello di TSH desiderato possa essere raggiunto prima di 12 settimane. Non sarà considerata una deviazione dal protocollo se il periodo di titolazione di 12 settimane non viene completato a causa del raggiungimento del livello target di TSH prima dopo aver seguito il metodo di titolazione definito.

I soggetti saranno sottoposti a MRI/MRS all'inizio e alla fine dello studio per valutare i cambiamenti nel contenuto di fegato grasso e i cambiamenti nei volumi del tessuto adiposo sottocutaneo e viscerale addominale. Tutta la MRI/MRS epatica correlata allo studio verrà eseguita presso il Clinical Imaging Research Center (CIRC) e sarà letta da un singolo esperto di imaging per ridurre al minimo la variabilità inter-lettore.

Prima e dopo il trattamento saranno inoltre accertati glicemia a digiuno, HbA1c, insulino-resistenza e profilo lipidico. Questi test saranno effettuati presso le rispettive istituzioni in cui il soggetto viene assunto. Il grado di resistenza all'insulina sarà determinato utilizzando HOMA-IR che può essere calcolato facilmente online su www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Tutti i soggetti continueranno a ricevere la cura standard del trattamento per la NAFLD che è la modifica dello stile di vita come la perdita di peso attraverso la dieta e l'esercizio fisico regolare. Ad ogni visita di follow-up (visite 5 - 9), l'investigatore solleciterà informazioni dal soggetto sulle abitudini alimentari e di esercizio di quest'ultimo e consiglierà il soggetto di conseguenza sulla modifica dello stile di vita. Il BMI sarà monitorato durante ogni visita di follow-up. I test casuali di glucosio e hbA1c verranno eseguiti durante ogni visita di follow-up (visite 5-8) per monitorare lo stato del diabete. I soggetti saranno inoltre incoraggiati a continuare il follow-up del diabete.

Trattamento: la titolazione della tiroxina è complicata e la sicurezza è fondamentale. I soggetti avranno la loro dose di LT4 aggiustata e monitorata da endocrinologi altamente qualificati che partecipano a questo studio. Agli investigatori vengono fornite tabelle che indicano il dosaggio iniziale e la titolazione in base ai valori di TSH misurati e le tempistiche per la successiva misurazione del TSH. Gli investigatori sono autorizzati ad esercitare discrezionalità sulla titolazione LT4 caso per caso.

Durata dello studio: massimo 28 settimane: 12 settimane di titolazione del farmaco pre-studio e 16 settimane con LT4 a basso dosaggio.

Analisi statistica: il nostro endpoint primario è la variazione assoluta del contenuto di grasso epatico rispetto al basale dopo 16 settimane di somministrazione di LT4. Gli endpoint secondari sono i cambiamenti di HbA1c, colesterolo sierico totale, HDL, LDL e trigliceridi totali rispetto ai valori basali. La variazione assoluta del contenuto di grasso epatico rispetto al basale sarà analizzata utilizzando un test t a due code su un campione a un livello di significatività del 5%. Lo stesso test verrà applicato agli endpoint secondari.

Per l'endpoint primario e gli endpoint secondari saranno forniti la media, la deviazione standard e l'intervallo di confidenza al 95 %. I dati demografici e di base saranno riassunti con media e deviazione standard per variabili continue come età e conteggio e proporzione in ciascuna categoria per variabili categoriche come sesso e razza. Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi saranno tabulati.