Estudo da Eficácia, Segurança, Tolerabilidade e Qualidade de Vida de Inclisiran (KJX839) vs Placebo, além da Terapia Contínua de Redução de Lipídios Individualmente Otimizada, em Participantes com Hipercolesterolemia (V-DIFFERENCE)

Principais Critérios de Inclusão:

Os participantes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer avaliação ser realizada.
2. Participantes do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade.

3. Participantes que atendem a uma das seguintes categorias de currículo:

   • Participantes de risco muito alto com o seguinte: A. Doença Cardiovascular Aterosclerótica Documentada (ASCVD) i) Síndrome Coronariana Aguda: angina instável ou infarto do miocárdio ii) Angina estável iii) ASCVD documentada inequivocamente em exames de imagem anteriores v) AVC e Ataque Isquêmico Transitório (AIT) ) vi) Doença Arterial Periférica (DAP) B. Diabetes mellitus (DM) com lesão de órgãos-alvo (definida como microalbuminúria, retinopatia ou neuropatia), ou pelo menos ≥ 3 fatores de risco principais, ou início precoce de DM tipo 1 de longa duração (> 20 anos) C. Um SCORE2 calculado ≥ 7,5% para idade < 50 anos; SCORE2 ≥ 10% para idade 50-69 anos; SCORE2-OP ≥ 15% para idade ≥ 70 anos para estimar o risco de 10 anos de DCV fatal e não fatal D. Diagnóstico pré-existente de hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) com ASCVD ou com outro fator de risco importante.

   • Participantes de alto risco com o seguinte: A. Fatores de risco únicos acentuadamente elevados, em particular colesterol total > 8mmol/L (> 310 mg/dL), LDL-C > 4,9 mmol/dL (> 190 mg/dL) ou sangue pressão ≥ 180/110 mmHg B. Diagnóstico pré-existente de HFHe sem outros fatores de risco importantes C. DM sem lesão de órgão-alvo (definida como microalbuminúria, retinopatia ou neuropatia), com duração do DM ≥ 10 anos ou outro fator de risco adicional D. Doença renal crônica moderada (eGFR 30-59 mL/min/1,73m2) E. Um SCORE2 calculado de 2,5 a

4. Níveis de LDL-C:

   1. em participantes com risco cardiovascular muito alto: LDL-C sérico ≥1,4
   2. em participantes com alto risco cardiovascular: LDL-C sérico ≥1,8 mmol/l (≥70 mg/dL)
   3. Participante em uma dose estável de uma estatina por ≥ 30 dias.
   4. Até 20% dos participantes podem receber uma dose estável (por ≥ 30 dias) de outro LLT além da estatina, como um inibidor de absorção de colesterol ou um sequestrante de ácido biliar ou, alternativamente, um inibidor de adenosina trifosfato citrato liase (ACL), como indicado.

5. Triglicerídeos em jejum < 400 mg/dL (< 4,52 mmol/L).

   Na linha de base:

6. Triglicerídeos em jejum < 400 mg/dL (< 4,52 mmol/L).

7. Antes da randomização, apesar de ser tratado com o MTD individual de uma estatina por ≥ 30 dias e, se aplicável, com outro LLT em adição à estatina (estável por ≥ 30 dias),

   1. em participantes com risco cardiovascular muito alto: LDL-C sérico ≥ 1,4mmol/L (≥ 55mg/dL).
   2. em participantes com alto risco cardiovascular: LDL-C sérico ≥ 1,8mmol/L (≥ 70mg/dL).

Principais Critérios de Exclusão: Os participantes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inclusão neste estudo.

1. Doença não CV concomitante grave que se espera reduza a expectativa de vida para menos de 2 anos na triagem ou na consulta inicial.
2. Participantes em uso de mais de um outro medicamento hipolipemiante além da estatina na consulta de triagem.
3. Diagnóstico pré-existente de hipercolesterolemia familiar homozigótica na triagem ou visita inicial.
4. Hipercolesterolemia secundária, por ex. hipotireoidismo ou síndrome nefrótica na triagem ou visita inicial.
5. Tratamento anterior (dentro de 90 dias da triagem), atual ou planejado com um anticorpo monoclonal (mAb) direcionado para PCSK9 (por exemplo, evolocumabe, alirocumabe) na triagem ou visita inicial.
6. Exposição anterior a inclisiran ou qualquer outra terapia direcionada não mAb PCSK9, seja como um medicamento experimental ou comercializado dentro de 2 anos antes da triagem ou visita inicial.
7. Tratamento anterior, atual ou planejado com aférese de LDL na triagem ou visita inicial.
8. Participantes com intolerância conhecida à rosuvastatina na triagem ou visita inicial.
9. História de hipersensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo, inclisiran ou rosuvastatina, ou seus excipientes ou a drogas de classes químicas semelhantes na triagem ou visita inicial.
10. Participantes tomando genfibrozil na triagem ou visita inicial.
11. Fígado e CK: (a) Doença hepática ativa definida como qualquer patologia infecciosa, neoplásica ou metabólica atual do fígado ou (b) elevação inexplicável de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) >3x LSN ou elevação total de bilirrubina > 2x LSN (exceto para participantes com síndrome de Gilbert), ou (c) creatina quinase (CK) >5x LSN na triagem ou visita inicial.
12. Participante com insuficiência renal grave definida por eGFR
13. Síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral isquêmico ou AIT, revascularização coronariana ou procedimento de revascularização arterial periférica ou amputação devido a doença aterosclerótica < 3 meses antes da triagem ou consulta inicial.
14. Cirurgia cardíaca, cerebrovascular ou arterial periférica planejada ou esperada ou revascularização coronária dentro da duração do estudo.
15. Insuficiência cardíaca classe IV da New York Heart Association (NYHA) na triagem ou visita inicial.
16. História de malignidade que exigiu cirurgia (excluindo excisão local e local ampla), radioterapia e/ou terapia sistêmica durante os 3 anos anteriores à triagem ou consulta inicial.
17. Participante com miopatia na triagem ou visita inicial.
18. Participante recebendo ciclosporina concomitante na triagem ou visita inicial.
19. Participantes que estão predispostos ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo, sepse, hipotensão, cirurgia de grande porte, trauma, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos graves; ou convulsões descontroladas).
20. Participantes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.
21. Falta de vontade ou incapacidade (por ex. físico ou cognitivo) para cumprir os procedimentos do estudo (incluindo visitas do estudo, coletas de sangue em jejum e conformidade com os regimes de tratamento do estudo) e administração de medicamentos (injeções) e cronograma. O participante deve ser capaz e estar disposto a ler, compreender e responder a questionários.
22. Qualquer condição cirúrgica ou médica que, na opinião do investigador, possa colocar o participante em maior risco de sua participação no estudo ou provavelmente impeça o participante de cumprir os requisitos do estudo ou concluí-lo em triagem ou visita inicial.
23. Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 5 meias-vidas, 30 dias ou até que o efeito farmacodinâmico esperado tenha retornado ao valor basal (por exemplo, biológicos), o que for mais longo ou mais longo se exigido pela regulamentação local, antes da visita de triagem.
24. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes) na triagem ou visita inicial.

25. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo, que inclui rosuvastatina, e por 5 dias (= 5 vezes a meia-vida terminal de rosuvastatina ) após interromper a medicação. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse participante.
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha < 1% ), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.

Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. história apropriada para a idade de sintomas vasomotores). As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se estiverem na pós-menopausa ou tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher foi confirmado por avaliações de nível hormonal de acompanhamento e ela é considerada sem potencial para engravidar.

Se os regulamentos locais se desviarem dos métodos contraceptivos listados acima para prevenir a gravidez, os regulamentos locais se aplicam e serão descritos no ICF local.