비알코올성 지방간 질환(NAFLD)에 대한 레보티록신

배경: 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간세포의 지질 축적을 특징으로 하는 장애의 스펙트럼입니다. 이러한 상태는 간의 지방 축적(간지방증)에서 비알코올성 지방간염(NASH)에 이르기까지 다양하며, 이는 차례로 간경화 및 간세포암의 위험을 증가시킵니다. NAFLD는 일반 미국 인구의 25-35%에서 발생하며 유병률은 제2형 당뇨병(DM) 환자의 경우 60-80%로 추정됩니다. 유형 II DM과의 동시 발생은 신장 및 심혈관 질환의 위험을 상당히 증가시킵니다. 싱가포르의 NAFLD 유병률은 알려져 있지 않습니다. 그러나 II형 DM 또는 비만 성인의 추정 비율이 10%에 근접하고 빠르게 증가하고 있다는 점을 감안할 때 싱가포르 인구의 상당 부분이 NAFLD의 위험에 처해 있을 가능성이 높습니다. 당뇨병에 대한 약물 요법이 있지만; 현재 NAFLD에 대한 효과적인 치료법은 없습니다.

NAFLD는 간에서 염증, 지방독성, 반흔을 유발할 수 있지만 간 인슐린 저항성을 유발하기 때문에 심오한 대사 효과를 나타낼 수도 있습니다. 지방산의 β-산화의 결함은 NAFLD의 병인에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되며, 이는 당뇨병 환자에서 추가 인슐린 저항성과 악화된 혈당 조절로 이어집니다. 갑상선 호르몬(THs: T3, T4)은 간에서 지방산의 산화를 촉진하기 때문에 간에서 비효율적인 TH 작용이 NAFLD에 기여할 수 있습니다.

최근 NAFLD 환자의 약 15%가 영향을 받기 때문에 갑상선기능저하증의 발병률이 두 배가 되는 것으로 나타났습니다. 또한, 몇몇 TH 및 TH 유사체는 고지방식이를 먹인 설치류에서 NAFLD를 개선할 수 있습니다. 게놈 수준에서 NAFLD에서 발현이 변경된 많은 유전자는 TH에 의해 조절되며 TH 신호 전달의 결함이 간지방증 및 간 손상을 촉진할 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 두 개의 최근 연구에서도 NAFLD가 있는 젊은 성인과 노인 모두에서 갑상선 기능 저하가 나타났습니다.

본 연구에서는 단기간 저용량의 레보티록신이 NAFLD가 있는 당뇨병 환자에서 간 지방 침착을 감소시키고 포도당 조절을 향상시킬 수 있는지 여부를 조사하고자 합니다.

이에 저용량 LT4로 안정한 Type II DM 및 NAFLD인 남성 환자 50명을 치료하고 MRI로 간 내 지방 함량을 평가하고 혈청 공복 혈당, HbA1c 및 인슐린 저항성 정도를 측정하여 혈당 조절을 할 계획이다. 항상성 모델 평가(HOMA-IR). 환자에게 잠재적인 이점은 간 지방 함량 감소 및/또는 포도당 조절 개선입니다. 잠재적인 주요 부작용은 심방 부정맥과 골다공증입니다. 후자의 부작용에 대한 위험은 알려진 심장 질환이나 골다공증이 없는 대상체를 저용량 레보티록신으로 치료함으로써 최소화될 것입니다. 갑상선 호르몬 수치가 높은 정상 범위에 있을 것으로 예상됩니다. 환자는 연구 시작과 16주에 간 MRI를 받고 연구 시작과 8주, 16주에 정맥절개술을 받게 됩니다. 이 연구는 프로토콜, SGGCP(Singapore Guideline for Good Clinical Practice), 해당 기관의 IRB(Institutional Review Board) 및 HSA(Health Science Authority) 요구 사항에 따라 수행됩니다.

예비 연구: 간지방증에서 TH의 잠재적인 병인학적 역할을 조사하기 위해 우리는 TH 수용체(TR)를 과발현하는 인간 간 HepG2 세포를 T3의 부재 또는 존재하에 팔미테이트로 처리하는 연구를 시작했습니다. NAFLD의 이 세포 배양 모델에서, 팔미틴산염의 섭취와 지방산의 세포내 축적은 호르몬이 없는 상태에서 세포사멸을 일으켰습니다. 놀랍게도, T3 처리는 팔미틴산염에 의해 유도된 세포사멸을 차단했습니다. 또한, 우리의 연구는 T3에 의한 이러한 보호 효과의 일부가 세포가 미토콘드리아로 전달되기 전에 지방산을 소비하고 소화하는 자가포식의 한 유형인 "지방포식"의 유도로 인한 것임을 시사합니다. 동시에 지방산을 미토콘드리아로 운반하는 단백질인 cpt1a mRNA의 유도를 관찰했습니다. 우리의 연구 결과는 T3가 간세포 내에서 지방산의 소비와 β 산화를 촉진할 수 있음을 시사합니다. 이것이 사실이고 이전 연구 결과와 함께 고려했을 때 우리의 데이터는 간이 특히 갑상선 기능 저하증에서 지질 축적 및 손상에 취약할 수 있음을 시사합니다. 또한 NAFLD 자체는 간 내에서 "상대적 갑상선 기능 저하" 상태를 유발할 수 있으며, 그 결과 주요 대사 표적 유전자의 TH에 대한 반응성이 손상됩니다. 따라서 TH 또는 TH 유사체가 NAFLD의 치료 및 예방에 유용할 수 있습니다.

우리의 세포 배양 및 생체 내 데이터는 T3 및 그 유사체가 간 지방증을 감소시킬 수 있음을 보여주는 설치류의 이전 연구와 위 우회술을 받는 비만 환자 및 NAFLD 환자의 인간 간에서 TH 작용이 감소할 수 있다는 증거와 함께, 단기 levothyroxine 요법이 II형 당뇨병 환자의 간지방증을 감소시키고 NAFLD가 있는 II형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 개선할 수 있는지 여부를 조사하기 위한 실험적 근거를 제공합니다.

목적: 저용량 레보티록신(LT4) 요법이 NAFLD가 있는 당뇨병 환자의 잠재적인 치료가 될 수 있는지 확인합니다.

주요 목표:

- 혈청 TSH를 0.34mIU/L ~ 1.7mIU/L로 적정하여 16주 동안 LT4를 투여하면 기능적 MRI로 측정한 제2형 DM 환자에서 간 지방 함량이 3% 이상 감소하는지 확인합니다.

보조 목표:

• 혈청 TSH를 0.34mIU/L - 1.7mIU/L로 적정하여 16주 동안 LT4를 투여하면 글리코실화 헤모글로빈(HbA1c)의 감소로 측정되는 NAFLD가 있는 II형 당뇨병 환자의 혈당 조절이 개선될 수 있는지 여부를 확인합니다.
• 혈청 TSH를 0.34mIU/L - 1.7mIU/L로 적정하여 16주 동안 LT4를 투여하면 총 혈청 콜레스테롤, 고밀도 지단백(HDL)으로 측정한 NAFLD가 있는 II형 당뇨병 환자의 혈청 지질 프로필이 개선될 수 있는지 여부를 확인하기 위해 , 저밀도 지단백질(LDL) 및 총 트리글리세리드(TG).
• 혈청 갑상선 자극 호르몬(TSH)을 0.34mIU/L - 1.7mIU/L로 적정하여 16주 동안 LT4를 투여하면 복부 피하 및 내장 조직의 지방에 의해 반영되는 체지방에 대한 간 지방의 비율이 감소하는지 여부를 확인하기 위해 , 복부의 기능적 MRI로 측정한 II형 당뇨병 환자 중.

주제 및 센터: NAFLD가 있는 성인 당뇨병 환자 총 50명이 싱가포르의 창이 종합 병원(CGH), 싱가포르 종합 병원(SGH), 탄톡셍 병원(TTSH), 국립 대학 의료 시스템(National University Health System)의 6개 센터에서 모집됩니다. NUHS), Khoo Teck Puat 병원(KTPH), Jurong Health(JH)

포함 및 제외 기준은 자격 섹션에 언급되어 있습니다.

무작위배정: 이것은 개방형 단일 암 연구입니다.

연구 프로토콜: 정보에 입각한 동의를 한 후 피험자는 선별 실험실, 복부 영상, ECG, 병력 검토, 지난 6개월 동안의 약물 및 적격성을 결정하기 위한 신체 검사를 받게 됩니다. 일단 연구에 등록되면 피험자는 저용량 LT4로 치료받게 됩니다. 레보티록신이 0.34-1.70 사이의 TSH 수준에 도달하도록 적정되는 12주의 적정 단계가 있을 것입니다. mIU/L. 12주 이전에 원하는 TSH 수준에 도달할 수 있습니다. 정의된 적정 방법을 따른 후 목표 TSH 수준에 더 빨리 도달하여 12주 적정 기간이 완료되지 않은 경우 프로토콜 편차로 간주되지 않습니다.

피험자는 지방간 함량의 변화와 복부 피하 및 내장 지방 조직 부피의 변화를 평가하기 위해 연구 시작 및 종료 시 MRI/MRS를 받게 됩니다. 모든 연구 관련 간 MRI/MRS는 CIRC(Clinical Imaging Research Center)에서 수행되며 판독기 간 가변성을 최소화하기 위해 단일 영상 전문가가 판독합니다.

공복 혈당, HbA1c, 인슐린 저항성 및 지질 프로파일도 치료 전후에 확인됩니다. 이 테스트는 피험자를 모집하는 각 기관에서 수행됩니다. 인슐린 저항성의 정도는 www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html에서 온라인으로 쉽게 계산할 수 있는 HOMA-IR을 사용하여 결정됩니다.

모든 피험자는 식이 요법과 규칙적인 운동을 통한 체중 감량과 같은 생활 방식 수정인 NAFLD에 대한 표준 치료를 계속 받게 됩니다. 각 후속 방문(방문 5 - 9)에서, 조사자는 후자의 식이 및 운동 습관에 대한 정보를 피험자로부터 요청하고 라이프 스타일 수정에 따라 피험자를 상담할 것입니다. 각 후속 방문 동안 BMI를 모니터링합니다. 무작위 포도당 및 hbA1c 검사는 당뇨병 상태를 모니터링하기 위해 각 후속 방문(5-8회 방문) 동안 수행됩니다. 피험자들은 또한 그들의 당뇨병 후속 조치를 계속하도록 권장될 것입니다.

치료: 티록신의 적정은 복잡하고 안전이 가장 중요합니다. 피험자는 이 연구에 참여하는 고도로 훈련된 보드 인증 내분비학자가 LT4 용량을 조정하고 모니터링하게 됩니다. 조사관은 후속 TSH 측정을 위해 측정된 TSH 값 및 타임라인을 기반으로 초기 투약 및 적정을 나타내는 표를 제공받습니다. 조사관은 사례별로 LT4 적정에 대한 재량권을 행사할 권한이 있습니다.

연구 기간: 최대 28주: 연구 전 약물 적정 12주 및 저용량 LT4 16주.

통계 분석: 우리의 1차 종점은 LT4의 16주 투여 후 기준선에서 간 지방 함량의 절대적인 변화입니다. 2차 종점은 HbA1c, 총 혈청 콜레스테롤, HDL, LDL 및 총 트리글리세리드의 기준치 변화입니다. 기준선으로부터 간 지방 함량의 절대 변화는 5% 유의 수준에서 단일 샘플 양면 t-테스트를 ​​사용하여 분석됩니다. 동일한 테스트가 보조 엔드포인트에 적용됩니다.

1차 종료점 및 2차 종료점에 대해 평균, 표준 편차 및 95% 신뢰 구간이 제공됩니다. 인구 통계 및 기준 데이터는 연령과 같은 연속 변수에 대한 평균 및 표준 편차와 성별 및 인종과 같은 범주 변수에 대한 각 범주의 수 및 비율로 요약됩니다. 유해 사례 및 심각한 유해 사례가 표로 작성될 것입니다.