Levothyroxine voor niet-alcoholische leververvetting (NAFLD)

Achtergrond: Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is een spectrum van aandoeningen die worden gekenmerkt door ophoping van lipiden in hepatocyten. Deze aandoeningen variëren van vetophoping in de lever (hepatosteatose) tot niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), wat op zijn beurt het risico op cirrose en hepatocellulaire kanker verhoogt. NAFLD komt voor bij 25-35% van de algemene bevolking van de Verenigde Staten en de prevalentie wordt geschat op 60%-80% voor patiënten met type II diabetes mellitus (DM). Het gelijktijdig voorkomen ervan met DM type II verhoogt de risico's op nier- en hart- en vaatziekten aanzienlijk. De prevalentie van NAFLD in Singapore is niet bekend. Aangezien het geschatte percentage volwassenen met type II DM of obesitas de 10% nadert en snel stijgt, loopt een aanzienlijk deel van de Singaporese bevolking waarschijnlijk risico op NAFLD. Hoewel er medicamenteuze therapieën zijn voor diabetes; momenteel is er geen effectieve behandeling voor NAFLD.

Hoewel NAFLD ontstekingen, lipotoxiciteit en littekens in de lever kan veroorzaken, kan het ook diepgaande metabole effecten hebben, aangezien het insulineresistentie in de lever induceert. Aangenomen wordt dat defecten in β-oxidatie van vetzuren een belangrijke rol spelen in de pathogenese van NAFLD, wat vervolgens leidt tot verdere insulineresistentie en verslechterde glykemische controle bij diabetespatiënten. Aangezien schildklierhormonen (TH's: T3, T4) de oxidatie van vetzuren in de lever bevorderen, is het mogelijk dat ineffectieve TH-werking in de lever kan bijdragen aan NAFLD.

Onlangs is aangetoond dat de incidentie van hypothyreoïdie is verdubbeld bij patiënten met NAFLD, aangezien ongeveer 15% van de patiënten er last van heeft. Bovendien zijn verschillende TH- en TH-analogen in staat om NAFLD te verbeteren bij knaagdieren die gevoed worden met een vetrijk voer. Op genomisch niveau worden veel van de genen die een veranderde expressie hebben in NAFLD gereguleerd door TH, wat verder het idee ondersteunt dat defecten in TH-signalering hepatosteatose en leverbeschadiging kunnen bevorderen. Twee recente onderzoeken hebben ook hypofunctie van de schildklier aangetoond bij zowel jonge als oudere volwassenen met NAFLD.

In deze studie proberen we te onderzoeken of een lage dosis levothyroxine op korte termijn de vetafzetting in de lever kan verminderen en de glucoseregulatie kan verbeteren bij diabetespatiënten met NAFLD.

Dienovereenkomstig zijn we van plan om 50 mannelijke patiënten met stabiele type II DM en NAFLD te behandelen met een lage dosis LT4, en het vetgehalte in de lever te beoordelen door middel van MRI en glucosecontrole door serum nuchtere glucose, HbA1c en de mate van insulineresistentie te meten, zoals bepaald door de homeostatische modelbeoordeling (HOMA-IR). Het potentiële voordeel voor de patiënt is een vermindering van het vetgehalte in de lever en/of een verbetering van de glucoseregulatie. De mogelijke belangrijkste bijwerkingen zijn atriale aritmieën en osteoporose. Het risico op de laatste bijwerkingen zal worden geminimaliseerd door patiënten die geen bekende hartziekte of osteoporose hebben te behandelen met een lage dosis levothyroxine. Verwacht wordt dat de schildklierhormoonspiegels in het hoge normale bereik zullen zijn. De patiënt ondergaat een lever-MRI aan het begin van de studie en na 16 weken en aderlaten aan het begin van de studie, na 8 weken en na 16 weken. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de Singapore Guideline for Good Clinical Practice (SGGCP), de respectieve vereisten van de Institutional Review Board (IRB) en de Health Science Authority (HSA) van de vestiging.

Voorbereidende studies: om de mogelijke etiologische rol van TH bij hepatosteatose te onderzoeken, hebben we onderzoeken gestart waarin HepG2-cellen van de menselijke lever die TH-receptoren (TR's) tot overexpressie brengen, werden behandeld met palmitaat in de afwezigheid of aanwezigheid van T3. In dit celkweekmodel van NAFLD veroorzaakten de opname van palmitaat en de intracellulaire accumulatie van vetzuren apoptose in afwezigheid van hormoon. Verrassend genoeg blokkeerde T3-behandeling de door palmitaat geïnduceerde apoptose. Bovendien suggereren onze studies dat een deel van dit beschermende effect van T3 te wijten is aan de inductie van "lipofagie", een soort autofagie waarbij cellen vetzuren consumeren en verteren voordat ze aan de mitochondriën worden afgeleverd. Tegelijkertijd hebben we inductie van cpt1a-mRNA waargenomen, een eiwit dat vetzuren naar mitochondriën transporteert. Onze bevindingen suggereren dat T3 zowel de consumptie als de β-oxidatie van vetzuren in de hepatocyt kan vergemakkelijken. Als dit het geval is, en in combinatie met eerdere bevindingen, zouden onze gegevens suggereren dat de lever bijzonder gevoelig kan zijn voor ophoping van lipiden en schade bij hypothyreoïdie. Bovendien kan NAFLD zelf een "relatieve hypothyreoïde" toestand in de lever veroorzaken, wat resulteert in een verminderde respons van belangrijke metabolische doelgenen op TH. Het is dus mogelijk dat TH of TH-analogen nuttig kunnen zijn bij de behandeling en preventie van NAFLD.

Onze celcultuur en in vivo gegevens, in combinatie met eerdere onderzoeken bij knaagdieren die aantonen dat T3 en zijn analogen mogelijk hepatosteatose kunnen verminderen en bewijs dat de werking van TH in de menselijke lever kan zijn verminderd bij zwaarlijvige patiënten die een gastric bypass ondergaan en bij patiënten met NAFLD, bieden de experimentele grondgedachte om te onderzoeken of kortdurende therapie met levothyroxine hepatosteatose bij type II diabetespatiënten kan verminderen en de glykemische controle bij type II diabetespatiënten met NAFLD kan verbeteren.

Doelstelling: bepalen of therapie met een lage dosis levothyroxine (LT4) een mogelijke behandeling kan zijn voor diabetespatiënten met NAFLD.

Hoofddoel:

- Om vast te stellen of toediening van LT4 gedurende 16 weken door het serum TSH te titreren naar 0,34 mIE/L - 1,7 mIE/L het levervetgehalte met ten minste 3% verlaagt bij patiënten met type II DM, zoals gemeten door middel van functionele MRI.

Secundaire doelstelling:

• Om vast te stellen of toediening van LT4 gedurende 16 weken door het serum TSH te titreren tot 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L de glykemische controle kan verbeteren bij Type II diabetespatiënten met NAFLD, zoals gemeten door verlaging van geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c).
• Om vast te stellen of toediening van LT4 gedurende 16 weken door het serum TSH te titreren tot 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L het serumlipidenprofiel kan verbeteren bij Type II diabetespatiënten met NAFLD, gemeten aan de hand van het totale serumcholesterol, high-density lipoprotein (HDL) , lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) en totale triglyceriden (TG).
• Om vast te stellen of toediening van LT4 gedurende 16 weken door titratie van het serum thyroïdstimulerend hormoon (TSH) tot 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L de verhouding van levervet ten opzichte van lichaamsvet vermindert, wat wordt weerspiegeld door vet in onderhuids en visceraal weefsel in de onderbuik , bij patiënten met diabetes type II zoals gemeten door functionele MRI op de buik.

Onderwerpen en centra: In totaal zullen 50 in aanmerking komende volwassen diabetische mannen met NAFLD worden gerekruteerd uit 6 centra in Singapore - Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Khoo Teck Puat-ziekenhuis (KTPH), Jurong Health (JH)

In- en uitsluitingscriteria worden vermeld in het subsidiabiliteitsgedeelte.

Randomisatie: Dit is een open-label studie met één arm.

Studieprotocol: Na het geven van geïnformeerde toestemming ondergaan de proefpersonen een screeninglaboratorium, beeldvorming van de buik, ECG, beoordeling van de medische geschiedenis, medicatie voor de afgelopen 6 maanden en lichamelijk onderzoek om te bepalen of ze in aanmerking komen. Eenmaal opgenomen in de studie zullen de proefpersonen worden behandeld met een lage dosis LT4. Er zal een titratiefase van 12 weken zijn waarin de levothyroxine wordt getitreerd om een ​​TSH-waarde tussen 0,34-1,70 te bereiken. mIU/L. Het is mogelijk dat de gewenste TSH-waarde eerder dan 12 weken wordt bereikt. Het wordt niet als protocolafwijking beschouwd als de titratieperiode van 12 weken niet wordt voltooid omdat het beoogde TSH-niveau eerder is bereikt na het volgen van de gedefinieerde titratiemethode.

Proefpersonen zullen aan het begin en einde van het onderzoek een MRI/MRS ondergaan om veranderingen in leververvetting en veranderingen in de volumes van onderhuids en visceraal vetweefsel in de onderbuik te beoordelen. Alle studiegerelateerde lever-MRI/MRS zullen worden uitgevoerd in het Clinical Imaging Research Center (CIRC) en zullen worden gelezen door een enkele beeldvormingsexpert om interlezervariabiliteit te minimaliseren.

Nuchtere glucose, HbA1c, insulineresistentie en lipidenprofiel zullen ook voor en na de behandeling worden vastgesteld. Deze tests worden uitgevoerd bij de respectieve instellingen waar het onderwerp wordt aangeworven. De mate van insulineresistentie wordt bepaald met behulp van HOMA-IR, die eenvoudig online kan worden berekend op www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Alle proefpersonen krijgen nog steeds de standaardbehandeling voor NAFLD, namelijk het aanpassen van hun levensstijl, zoals gewichtsverlies door middel van een dieet en regelmatige lichaamsbeweging. Bij elk vervolgbezoek (bezoeken 5 - 9) zal de onderzoeker informatie inwinnen bij de proefpersoon over diens eet- en bewegingsgewoonten en de proefpersoon dienovereenkomstig adviseren over het aanpassen van zijn levensstijl. BMI zal tijdens elk vervolgbezoek worden gecontroleerd. De willekeurige glucose- en hbA1c-testen worden uitgevoerd tijdens elk vervolgbezoek (bezoeken 5-8) om de diabetesstatus te controleren. De proefpersonen zullen ook worden aangemoedigd om hun diabetes-follow-up voort te zetten.

Behandeling: Titratie van thyroxine is gecompliceerd en veiligheid staat voorop. Proefpersonen zullen hun LT4-dosis laten aanpassen en controleren door hoogopgeleide board-gecertificeerde endocrinologen die aan dit onderzoek deelnemen. Onderzoekers krijgen tabellen die de initiële dosering en titratie aangeven op basis van gemeten TSH-waarden en tijdlijnen voor daaropvolgende TSH-metingen. De onderzoekers zijn bevoegd om naar eigen goeddunken LT4-titratie per geval uit te voeren.

Onderzoeksduur: Maximaal 28 weken: 12 weken pre-studie geneesmiddeltitratie en 16 weken met een lage dosis LT4.

Statistische analyse: ons primaire eindpunt is de absolute verandering in levervetgehalte vanaf de uitgangswaarde na 16 weken toediening van LT4. Secundaire eindpunten zijn veranderingen in HbA1c, totaal serumcholesterol, HDL, LDL en totaal triglyceriden ten opzichte van baselines. De absolute verandering in het levervetgehalte ten opzichte van de uitgangswaarde zal worden geanalyseerd met behulp van een tweezijdige t-test met één steekproef op een significantieniveau van 5 %. Dezelfde test zal worden toegepast op secundaire eindpunten.

Voor het primaire eindpunt en secundaire eindpunten worden het gemiddelde, de standaarddeviatie en het 95%-betrouwbaarheidsinterval gegeven. Demografische en basisgegevens worden samengevat met gemiddelde en standaarddeviatie voor continue variabelen zoals leeftijd, en aantal en proportie in elke categorie voor categorische variabelen zoals geslacht en ras. Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen worden getabelleerd.