Levotyroksiini alkoholittomaan rasvamaksatautiin (NAFLD)

Tausta: Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) on sairauksien kirjo, jolle on tunnusomaista lipidien kertyminen maksasoluihin. Nämä sairaudet vaihtelevat rasvan kertymisestä maksaan (hepatosteatoosi) alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), mikä puolestaan ​​lisää kirroosin ja hepatosellulaarisen syövän riskiä. NAFLD:tä esiintyy 25–35 %:lla Yhdysvaltojen yleisestä väestöstä, ja sen esiintyvyyden arvioidaan olevan 60–80 % potilailla, joilla on tyypin II diabetes mellitus (DM). Sen esiintyminen samanaikaisesti tyypin II DM:n kanssa lisää merkittävästi munuais- ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä. NAFLD:n esiintyvyyttä Singaporessa ei tunneta. Kuitenkin, koska arvioitu prosenttiosuus aikuisista, joilla on tyypin II DM tai liikalihavuus, lähestyy 10 prosenttia ja kasvaa nopeasti, merkittävä osa Singaporen väestöstä on todennäköisesti vaarassa saada NAFLD. Vaikka diabetekseen on olemassa lääkehoitoja; Tällä hetkellä NAFLD:lle ei ole tehokasta hoitoa.

Vaikka NAFLD voi aiheuttaa tulehdusta, lipotoksisuutta ja arpia maksassa, sillä voi olla myös syvällisiä metabolisia vaikutuksia, koska se aiheuttaa maksan insuliiniresistenssiä. Rasvahappojen β-hapetuksen puutteilla uskotaan olevan tärkeä rooli NAFLD:n patogeneesissä, mikä sitten johtaa insuliiniresistenssin lisäämiseen ja heikentyneeseen sokeritasapainoon diabeetikoilla. Koska kilpirauhashormonit (TH:t: T3, T4) edistävät rasvahappojen hapettumista maksassa, on mahdollista, että tehoton TH-vaikutus maksassa voi edistää NAFLD:tä.

Äskettäin on osoitettu, että kilpirauhasen vajaatoiminnan ilmaantuvuus kaksinkertaistuu NAFLD-potilailla, koska noin 15 %:lla potilaista on tautia. Lisäksi useat TH- ja TH-analogit pystyvät parantamaan NAFLD:tä jyrsijöillä, joita ruokitaan runsasrasvaisella ruokinnassa. Genomitasolla monia geenejä, jotka ovat muuttaneet ilmentymistä NAFLD:ssä, säätelevät TH, mikä tukee edelleen käsitystä, että TH-signaloinnin puutteet voivat edistää hepatosteatoosia ja maksavaurioita. Kaksi viimeaikaista tutkimusta ovat myös osoittaneet kilpirauhasen vajaatoimintaa sekä nuorilla että iäkkäillä aikuisilla, joilla on NAFLD.

Tässä tutkimuksessa pyrimme tutkimaan, voiko lyhytaikainen pieniannoksinen levotyroksiini vähentää rasvan kertymistä maksassa ja parantaa glukoosin hallintaa diabeetikoilla, joilla on NAFLD.

Tämän mukaisesti aiomme hoitaa 50 miespotilasta, joilla on stabiili tyypin II DM ja NAFLD alhaisella annoksella LT4, ja arvioida maksan rasvapitoisuutta magneettikuvauksella ja glukoosikontrollilla mittaamalla seerumin paastoglukoosiarvot, HbA1c ja insuliiniresistenssin aste. homeostaattisen mallin arviointi (HOMA-IR). Mahdollinen hyöty potilaalle on maksan rasvapitoisuuden väheneminen ja/tai glukoositasapainon paraneminen. Mahdollisia merkittäviä sivuvaikutuksia ovat eteisen rytmihäiriöt ja osteoporoosi. Jälkimmäisten sivuvaikutusten riski minimoidaan hoitamalla koehenkilöitä, joilla ei ole mitään tunnettua sydänsairautta tai osteoporoosia, pienellä annoksella levotyroksiinia. Kilpirauhashormonitasojen odotetaan olevan korkealla normaalialueella. Potilaalle tehdään maksan MRI tutkimuksen alussa ja 16 viikon kohdalla ja flebotomia tutkimuksen alussa, 8 viikon ja 16 viikon kohdalla. Tutkimus suoritetaan protokollan, Singaporen hyvän kliinisen käytännön (SGGCP), laitoksen vastaavan Institutional Review Boardin (IRB) ja Health Science Authorityn (HSA) vaatimusten mukaisesti.

Alustavat tutkimukset: Tutkiaksemme TH:n mahdollista etiologista roolia hepatosteatoosissa aloitimme tutkimukset, joissa ihmisen maksan HepG2-soluja, jotka yliekspressoivat TH-reseptoreita (TR:t), käsiteltiin palmitaatilla T3:n puuttuessa tai läsnä ollessa. Tässä NAFLD:n soluviljelymallissa palmitaatin otto ja rasvahappojen solunsisäinen kertyminen aiheuttivat apoptoosin hormonin puuttuessa. Yllättäen T3-hoito esti palmitaatin aiheuttaman apoptoosin. Lisäksi tutkimuksemme viittaavat siihen, että osa tästä T3:n suojaavasta vaikutuksesta johtuu "lipofagian", eräänlaisen autofagian induktiosta, jossa solut kuluttavat ja sulattavat rasvahappoja ennen toimitusta mitokondrioihin. Samanaikaisesti olemme havainneet cpt1a-mRNA:n, proteiinin, joka kuljettaa rasvahappoja mitokondrioihin, induktion. Tuloksemme viittaavat siihen, että T3 voi helpottaa sekä rasvahappojen kulutusta että β-hapetusta hepatosyytissä. Jos näin on, ja yhdistettynä aikaisempien löydösten kanssa, tietomme viittaavat siihen, että maksa voi olla erityisen herkkä lipidien kertymiselle ja vaurioille kilpirauhasen vajaatoiminnassa. Lisäksi NAFLD itse voi aiheuttaa "suhteellisen kilpirauhasen" tilan maksassa, mikä johtaa tärkeimpien metabolisten kohdegeenien vasteen heikkenemiseen TH:lle. Siten on mahdollista, että TH tai TH-analogit voivat olla hyödyllisiä NAFLD:n hoidossa ja ehkäisyssä.

Soluviljelmämme ja in vivo -tietomme yhdessä aiempien jyrsijöillä tehtyjen tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että T3 ja sen analogit voivat vähentää hepatosteatoosia, ja todisteita siitä, että TH:n vaikutus saattaa heikentyä ihmisen maksassa lihavilla potilailla, joille tehdään mahalaukun ohitusleikkaus, ja potilailla, joilla on NAFLD, tarjoavat kokeelliset perusteet tutkia, voiko lyhytaikainen levotyroksiinihoito vähentää hepatosteatoosia tyypin II diabeetikoilla ja parantaa sokeritasapainoa tyypin II diabeetikoilla, joilla on NAFLD.

Tavoite: Selvittää, voiko pieniannoksinen levotyroksiinihoito (LT4) olla mahdollinen hoito NAFLD:tä sairastaville diabeetikoille.

Ensisijainen tavoite:

- Sen selvittämiseksi, vähentääkö LT4:n anto 16 viikon ajan titraamalla seerumin TSH arvoon 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L maksan rasvapitoisuutta vähintään 3 % potilailla, joilla on tyypin II DM toiminnallisella MRI:llä mitattuna.

Toissijainen tavoite:

• Sen selvittämiseksi, voiko LT4:n antaminen 16 viikon ajan titraamalla seerumin TSH arvoon 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/l parantaa glukoositasapainoa tyypin II diabeetikoilla, joilla on NAFLD, mitattuna glykosyloidun hemoglobiinin (HbA1c) vähenemisellä.
• Sen selvittämiseksi, voiko LT4:n antaminen 16 viikon ajan titraamalla seerumin TSH arvoon 0,34 mIU/L - 1,7 mIU /L parantaa seerumin lipidiprofiilia tyypin II diabeetikoilla, joilla on NAFLD, mitattuna seerumin kokonaiskolesterolin ja HDL:n avulla matalatiheyksiset lipoproteiinit (LDL) ja kokonaistriglyseridit (TG).
• Sen selvittämiseksi, vähentääkö LT4:n antaminen 16 viikon ajan titraamalla seerumin kilpirauhasta stimuloivaa hormonia (TSH) arvoon 0,34 mIU/l - 1,7 mIU /L maksan rasvan osuutta kehon rasvaan verrattuna, mikä heijastuu rasvana vatsan ihonalaisissa ja sisäelinten kudoksissa tyypin II diabetesta sairastavilla potilailla mitattuna toiminnallisella vatsan magneettikuvauksella.

Aiheet ja keskukset: Yhteensä 50 kelvollista aikuista diabeetikkoa, joilla on NAFLD, rekrytoidaan kuudesta Singaporen keskustasta - Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Khoo Teck Puat Hospital (KTPH), Jurong Health (JH)

Osallistumis- ja poissulkemiskriteerit mainitaan kelpoisuusosiossa.

Satunnaistaminen: Tämä on avoin yksihaarainen tutkimus.

Tutkimusprotokolla: Tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen koehenkilöille tehdään seulontalaboratorio, vatsan alueen kuvantaminen, EKG, sairaushistoria, viimeisten 6 kuukauden lääkkeet ja fyysinen tarkastus kelpoisuuden määrittämiseksi. Kun koehenkilöt on otettu mukaan tutkimukseen, niitä hoidetaan alhaisella annoksella LT4:ää. Titrausvaiheessa on 12 viikkoa, jolloin levotyroksiinia titrataan TSH-tason saavuttamiseksi välillä 0,34-1,70 mIU/L. On mahdollista, että haluttu TSH-taso voidaan saavuttaa aikaisemmin kuin 12 viikon kuluttua. Sitä ei pidetä protokollapoikkeamana, jos 12 viikon titrausjaksoa ei saada päätökseen, koska TSH-tavoite on saavutettu aikaisemmin määritellyn titrausmenetelmän noudattamisen jälkeen.

Koehenkilöille tehdään MRI/MRS tutkimuksen alussa ja lopussa, jotta voidaan arvioida muutoksia rasvamaksapitoisuudessa ja muutoksia vatsan ihonalaisen ja viskeraalisen rasvakudoksen tilavuudessa. Kaikki tutkimukseen liittyvät maksan MRI/MRS tehdään Clinical Imaging Research Centerissä (CIRC), ja yksi kuvantamisasiantuntija lukee ne lukijoiden välisen vaihtelun minimoimiseksi.

Paastoglukoosi, HbA1c, insuliiniresistenssi ja lipidiprofiili varmistetaan myös ennen hoitoa ja sen jälkeen. Nämä kokeet suoritetaan vastaavissa oppilaitoksissa, joihin tutkittava on rekrytoitu. Insuliiniresistenssin aste määritetään HOMA-IR:llä, joka voidaan laskea helposti verkossa osoitteessa www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Kaikki koehenkilöt saavat edelleen NAFLD:n tavanomaista hoitoa, joka on elämäntapamuutos, kuten laihdutus ruokavalion ja säännöllisen liikunnan avulla. Jokaisella seurantakäynnillä (käynnit 5 - 9) tutkija pyytää koehenkilöltä tietoa tämän ruokavalio- ja liikuntatottumuksista ja neuvoo koehenkilöä vastaavasti elämäntapojen muuttamisesta. BMI:tä seurataan jokaisen seurantakäynnin aikana. Satunnaiset glukoosi- ja hbA1c-testit tehdään jokaisen seurantakäynnin aikana (käynnit 5-8) diabeteksen tilan seuraamiseksi. Koehenkilöitä kannustetaan myös jatkamaan diabeteksen seurantaa.

Hoito: Tyroksiinin titraus on monimutkaista ja turvallisuus on ensiarvoisen tärkeää. Tähän tutkimukseen osallistuvat korkeasti koulutetut endokrinologit säätävät ja tarkkailevat koehenkilöiden LT4-annosta. Tutkijoille on toimitettu taulukot, jotka osoittavat aloitusannostuksen ja titrauksen mitattujen TSH-arvojen perusteella ja myöhemmän TSH-mittauksen aikajanat. Tutkijoilla on oikeus päättää LT4-titrauksesta tapauskohtaisesti.

Tutkimuksen kesto: Enintään 28 viikkoa: 12 viikkoa ennen tutkimusta lääketitrausta ja 16 viikkoa pieniannoksisella LT4:llä.

Tilastollinen analyysi: Ensisijainen päätetapahtumamme on maksan rasvapitoisuuden absoluuttinen muutos lähtötasosta 16 viikon LT4:n annon jälkeen. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat HbA1c:n, seerumin kokonaiskolesterolin, HDL:n, LDL:n ja kokonaistriglyseridien muutokset lähtötasoista. Maksan rasvapitoisuuden absoluuttinen muutos lähtötasosta analysoidaan yhden näytteen kaksipuolisella t-testillä 5 %:n merkitsevyystasolla. Samaa testiä sovelletaan toissijaisiin päätepisteisiin.

Ensisijaisen ja toissijaisen päätetapahtuman osalta ilmoitetaan keskiarvo, keskihajonta ja 95 %:n luottamusväli. Demografiset ja perustiedot esitetään yhteenvetona jatkuvien muuttujien, kuten iän, keskiarvon ja keskihajonnan avulla sekä kategoristen muuttujien, kuten sukupuolen ja rodun, lukumäärä ja osuus kussakin kategoriassa. Haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat on taulukoitu.