Левотироксин при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)

Актуальность: Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой спектр заболеваний, характеризующихся накоплением липидов в гепатоцитах. Эти состояния варьируются от накопления жира в печени (гепатостеатоз) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который, в свою очередь, увеличивает риск цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака. НАЖБП встречается у 25–35 % населения США в целом, а ее распространенность оценивается в 60–80 % у пациентов с сахарным диабетом II типа (СД). Его сочетание с СД II типа значительно увеличивает риск почечной и сердечно-сосудистой патологии. Распространенность НАЖБП в Сингапуре неизвестна. Однако, учитывая, что расчетный процент взрослых с СД II типа или ожирением приближается к 10% и быстро растет, значительная часть сингапурского населения, вероятно, подвержена риску НАЖБП. Хотя существуют лекарственные препараты для лечения диабета; в настоящее время не существует эффективного лечения НАЖБП.

Хотя НАЖБП может вызывать воспаление, липотоксичность и образование рубцов в печени, она также может иметь глубокие метаболические эффекты, поскольку вызывает резистентность печени к инсулину. Считается, что дефекты β-окисления жирных кислот играют важную роль в патогенезе НАЖБП, что затем приводит к дальнейшей резистентности к инсулину и ухудшению гликемического контроля у пациентов с диабетом. Поскольку гормоны щитовидной железы (ТГ: Т3, Т4) способствуют окислению жирных кислот в печени, возможно, что неэффективное действие ТГ в печени может способствовать НАЖБП.

Недавно было показано, что заболеваемость гипотиреозом у пациентов с НАЖБП удваивается, так как им страдает примерно 15% пациентов. Кроме того, некоторые TH и аналоги TH способны улучшать НАЖБП у грызунов, получающих пищу с высоким содержанием жиров. На геномном уровне многие гены, экспрессия которых изменена при НАЖБП, регулируются ТГ, что еще раз подтверждает представление о том, что дефекты передачи сигналов ТГ могут способствовать гепатостеатозу и повреждению печени. Два недавних исследования также показали гипофункцию щитовидной железы как у молодых, так и у пожилых людей с НАЖБП.

В этом исследовании мы стремимся изучить, может ли краткосрочный прием низких доз левотироксина уменьшить отложение жира в печени и улучшить контроль уровня глюкозы у пациентов с диабетом и НАЖБП.

Соответственно, мы планируем лечить 50 пациентов мужского пола со стабильным СД II типа и НАЖБП низкой дозой LT4, а также оценивать содержание жира в печени с помощью МРТ и контролировать уровень глюкозы путем измерения уровня глюкозы в сыворотке натощак, HbA1c и степени резистентности к инсулину, определяемой с помощью оценка гомеостатической модели (HOMA-IR). Потенциальной пользой для пациента будет снижение содержания жира в печени и/или улучшение контроля уровня глюкозы. Возможными серьезными побочными эффектами являются предсердные аритмии и остеопороз. Риск последних побочных эффектов будет сведен к минимуму при лечении субъектов, у которых нет известных заболеваний сердца или остеопороза, низкими дозами левотироксина. Ожидается, что уровень гормонов щитовидной железы будет в верхнем нормальном диапазоне. Пациенту будет проведена МРТ печени в начале исследования и через 16 недель, а также флеботомия в начале исследования, через 8 недель и через 16 недель. Исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, Сингапурским руководством по надлежащей клинической практике (SGGCP), требованиями соответствующего Институционального наблюдательного совета (IRB) и Управления медицинских наук (HSA).

Предварительные исследования. Чтобы изучить потенциальную этиологическую роль ТГ в гепатостеатозе, мы инициировали исследования, в которых клетки печени человека HepG2, сверхэкспрессирующие рецепторы ТГ (ТР), обрабатывали пальмитатом в отсутствие или в присутствии Т3. В этой модели клеточной культуры НАЖБП поглощение пальмитата и внутриклеточное накопление жирных кислот вызывало апоптоз в отсутствие гормона. Удивительно, но лечение Т3 блокировало апоптоз, индуцированный пальмитатом. Кроме того, наши исследования показывают, что часть этого защитного эффекта T3 связана с индукцией «липофагии», типа аутофагии, при которой клетки потребляют и переваривают жирные кислоты перед доставкой в ​​митохондрии. Одновременно мы наблюдали индукцию мРНК cpt1a, белка, который транспортирует жирные кислоты в митохондрии. Наши результаты показывают, что T3 может способствовать как потреблению, так и β-окислению жирных кислот в гепатоцитах. Если это так, и если их принять вместе с предыдущими результатами, наши данные предполагают, что печень может быть особенно восприимчива к накоплению липидов и повреждению при гипотиреозе. Кроме того, НАЖБП сама по себе может вызвать состояние «относительного гипотиреоза» в печени, что приводит к нарушению чувствительности ключевых метаболических генов-мишеней к ТГ. Таким образом, возможно, что ТГ или аналоги ТГ могут быть полезны для лечения и профилактики НАЖБП.

Наша культура клеток и данные in vivo в сочетании с предыдущими исследованиями на грызунах, показывающие, что T3 и его аналоги могут уменьшать гепатостеатоз, и доказательства того, что действие TH может быть снижено в печени человека у пациентов с ожирением, перенесших желудочное шунтирование, и у пациентов с НАЖБП, предоставить экспериментальное обоснование для изучения того, может ли краткосрочная терапия левотироксином уменьшить гепатостеатоз у пациентов с диабетом II типа и улучшить гликемический контроль у пациентов с диабетом II типа и НАЖБП.

Цель: определить, может ли терапия низкими дозами левотироксина (LT4) быть потенциальным средством лечения пациентов с диабетом и НАЖБП.

Основная цель:

- Выяснить, снижает ли введение LT4 в течение 16 недель путем титрования уровня ТТГ в сыворотке крови до 0,34 мМЕ/л - 1,7 мМЕ/л содержание жира в печени не менее чем на 3% у пациентов с СД II типа по данным функциональной МРТ.

Второстепенная цель:

• Выяснить, может ли введение LT4 в течение 16 недель путем титрования уровня ТТГ в сыворотке до 0,34 мМЕ/л - 1,7 мМЕ/л улучшить гликемический контроль у пациентов с диабетом II типа и НАЖБП, измеряемый по снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c).
• Выяснить, может ли введение LT4 в течение 16 недель путем титрования уровня ТТГ в сыворотке до 0,34 мМЕ/л - 1,7 мМЕ/л улучшить липидный профиль сыворотки у пациентов с диабетом II типа и НАЖБП, измеряемый по общему сывороточному холестерину, липопротеинам высокой плотности (ЛПВП) , липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общих триглицеридов (ТГ).
• Выяснить, снижает ли прием LT4 в течение 16 недель путем титрования уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови до 0,34 мМЕ/л - 1,7 мМЕ/л долю жира в печени по сравнению с жировыми отложениями, что отражается на жире в подкожной и висцеральной тканях брюшной полости. , среди пациентов с диабетом II типа по данным функциональной МРТ брюшной полости.

Испытуемые и центры: В общей сложности 50 подходящих взрослых мужчин с диабетом и НАЖБП будут набраны из 6 центров в Сингапуре — больницы общего профиля Чанги (CGH), больницы общего профиля Сингапура (SGH), больницы Тан Ток Сенг (TTSH), системы здравоохранения Национального университета ( NUHS), Больница Ху Тек Пуат (KTPH), Jurong Health (JH)

Критерии включения и исключения указаны в разделе приемлемости.

Рандомизация: это открытое исследование с одной группой.

Протокол исследования: после предоставления информированного согласия субъекты пройдут лабораторный скрининг, визуализацию брюшной полости, ЭКГ, обзор истории болезни, прием лекарств за последние 6 месяцев и медицинский осмотр для определения приемлемости. После включения в исследование субъектов будут лечить низкой дозой LT4. Будет фаза титрования продолжительностью 12 недель, когда левотироксин будет титроваться до достижения уровня ТТГ в пределах 0,34-1,70. мМЕ/л. Возможно, что желаемый уровень ТТГ может быть достигнут раньше, чем через 12 недель. Это не будет считаться отклонением от протокола, если 12-недельный период титрования не будет завершен из-за достижения целевого уровня ТТГ раньше после применения определенного метода титрования.

Субъектам будет проведена МРТ/МРС в начале и в конце исследования для оценки изменений содержания жировой ткани в печени и изменений в объемах абдоминальной подкожной и висцеральной жировой ткани. Все исследования, связанные с МРТ/МРС печени, будут выполняться в Исследовательском центре клинической визуализации (CIRC) и будут считываться одним экспертом по визуализации, чтобы свести к минимуму вариабельность между сканерами.

Глюкоза натощак, HbA1c, резистентность к инсулину и липидный профиль также будут определяться до и после лечения. Эти тесты будут проводиться в соответствующих учреждениях, где субъект завербован. Степень резистентности к инсулину будет определяться с помощью HOMA-IR, который можно легко рассчитать онлайн на сайте www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Все субъекты по-прежнему будут получать стандартное лечение НАЖБП, которое представляет собой изменение образа жизни, такое как потеря веса с помощью диеты и регулярных физических упражнений. При каждом последующем посещении (посещения 5-9) исследователь будет запрашивать у субъекта информацию о привычках последнего в отношении питания и физических упражнений и будет соответствующим образом консультировать субъекта по изменению образа жизни. ИМТ будет контролироваться во время каждого последующего визита. Случайные тесты на глюкозу и hbA1c будут проводиться во время каждого последующего визита (посещения 5-8) для мониторинга статуса диабета. Субъектам также будет рекомендовано продолжить наблюдение за диабетом.

Лечение: Титрование тироксина сложно, и безопасность имеет первостепенное значение. Субъекты будут корректировать дозу LT4 и контролироваться высококвалифицированными сертифицированными эндокринологами, участвующими в этом исследовании. Исследователям предоставляются таблицы с указанием начального дозирования и титрования на основе измеренных значений ТТГ и временных рамок для последующего измерения ТТГ. Исследователи имеют право по своему усмотрению определять титрование LT4 в каждом конкретном случае.

Продолжительность исследования: Максимум 28 недель: 12 недель титрования препарата перед исследованием и 16 недель низких доз LT4.

Статистический анализ: нашей основной конечной точкой является абсолютное изменение содержания жира в печени по сравнению с исходным уровнем после 16-недельного введения LT4. Вторичными конечными точками являются изменения уровня HbA1c, общего холестерина в сыворотке, ЛПВП, ЛПНП и общего количества триглицеридов по сравнению с исходными уровнями. Абсолютное изменение содержания жира в печени по сравнению с исходным уровнем будет проанализировано с использованием одновыборочного двустороннего t-критерия с уровнем значимости 5%. Тот же тест будет применяться к вторичным конечным точкам.

Для первичной конечной точки и вторичных конечных точек будут предоставлены среднее значение, стандартное отклонение и 95 % доверительный интервал. Демографические и исходные данные будут суммированы со средним значением и стандартным отклонением для непрерывных переменных, таких как возраст, а также с количеством и долей в каждой категории для категориальных переменных, таких как пол и раса. Нежелательные явления и серьезные нежелательные явления будут занесены в таблицу.