Um estudo aberto de Donepezil na Síndrome do X Frágil

A síndrome do X frágil é a causa hereditária mais comum de deficiência do neurodesenvolvimento em humanos, afetando aproximadamente 1:2.000 a 4.000 nascidos vivos. Os indivíduos afetados têm problemas significativos e de longo prazo com o aprendizado e, muitas vezes, também com o comportamento. A doença é causada pela presença de uma repetição CGG muito expandida dentro do gene FMR1 no braço longo do cromossomo X. A metilação anormal dessa repetição e áreas adjacentes dentro do gene FMR1 impedem a transcrição, resultando em produção reduzida da proteína FMR1 (FMRP). Essa proteína é expressa em neurônios, com níveis particularmente altos de transcrição gênica ocorrendo no núcleo basal (prosencéfalo basal) e no hipocampo. Um estudo de imagem funcional recente do nosso grupo mostrou que meninas com X frágil têm níveis muito reduzidos de ativação cerebral no prosencéfalo basal e ativação do hipocampo durante uma tarefa de memória. O núcleo basal é um núcleo colinérgico com amplas conexões com o neocórtex. É fundamental para a atenção visuoespacial em roedores e primatas e presume-se que desempenhe um papel semelhante em humanos. O achado de diminuição da ativação do prosencéfalo basal em meninas com X frágil, considerado à luz da evidência histológica mostrando altos níveis de transcrição de FMR1 em núcleo basal saudável, sugere a possibilidade de um déficit colinérgico funcional na síndrome do X frágil.

Donepezil é um inibidor da acetilcolinesterase que retarda a degradação da acetilcolina sináptica, aumentando assim sua disponibilidade. É aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada. Foi estudado em vários outros distúrbios neurológicos - incluindo demência vascular, demência com corpos de Lewy e síndrome de Down (com e sem demência) - onde mostrou vários graus de eficácia, mas consistentemente altos graus de segurança e tolerabilidade. O objetivo do estudo proposto é determinar se o aumento da atividade colinérgica com donepezil tem efeitos benéficos no comportamento ou cognição em indivíduos com síndrome do X frágil.