Segurança, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de múltiplas doses orais ao deitar de ORMD-0801 em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino, com idade entre 20 e 70 anos, inclusive com DM2;
• Na randomização, os pacientes são tratados para diabetes com dieta e exercícios, ou com dieta, exercícios e metformina (>1.000 mg/dia; qualquer tipo e regime). Pacientes em um regime estável de metformina (definido como a mesma dose e tipo de metformina) por pelo menos 6 semanas antes de entrar no período de introdução do placebo. Outros agentes antidiabéticos não utilizados nas 6 semanas anteriores à entrada no período de introdução do placebo;
• 25 kg/m2 ≤ IMC ≤ 40 kg/m2
• 6,5% ≤ HbA1c ≤ 10,5%, antes da randomização)
• Glicemia plasmática em jejum ≥ 126 mg/dL (8,3 mmo1/L) antes da randomização;
• Nenhum uso de tabaco ou nicotina dentro de 10 semanas antes da triagem;

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no soro na triagem e um teste de gravidez na urina negativo na Visita 3. Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como pós-menopáusicas que:

  1. tinha mais de 24 meses desde o último ciclo menstrual com níveis menopausais de FSH;
  2. idade > 55 anos; ou
  3. estão cirurgicamente na menopausa.

Critério de exclusão:

• Presença de qualquer doença endócrina clinicamente significativa de acordo com o IP;
• Diagnóstico clínico de DM1;
• Glicemia em jejum > 260 mg/dL ao final dos períodos de washout/estabilização/run-in;
• Evidência de desconhecimento da hipoglicemia, uma glicose plasmática documentada ≤ 50 mg/dL na ausência de sintomas de hipoglicemia;
• Presença de qualquer condição clinicamente significativa que possa interferir na avaliação da medicação em estudo;
• Presença ou história de câncer nos últimos 5 anos. com exceção de câncer de pele basocelular localizado adequadamente tratado ou câncer de colo uterino in situ;

• Anormalidades laboratoriais na triagem:

  1. peptídeo C < 1,0 ng/mL;
  2. Teste de gravidez positivo em mulheres com potencial para engravidar (na triagem e no início do período inicial);
  3. Níveis anormais de TSH > 1,5 x o limite superior da normalidade;
  4. Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpo da hepatite C;
  5. Teste positivo para HIV;
  6. Qualquer anormalidade relevante que interfira na eficácia ou nas avaliações de segurança durante a administração do medicamento em estudo;

• Uso dos seguintes medicamentos

  1. História de uso de insulina por não mais de 1 semana nos últimos 6 meses e nenhum nas últimas 6 semanas antes da randomização;
  2. Histórico de uso de aprotinina em qualquer momento antes da consulta de triagem;
  3. Administração de drogas antidiabéticas diferentes da metformina dentro de 6 semanas antes do período inicial;
  4. Administração de tratamento com tiazolidinediona dentro de 3 meses antes da randomização;
  5. Administração de preparações de tireoide ou tiroxina (exceto em pacientes em terapia de reposição estável) dentro de 6 semanas antes da consulta de triagem;
  6. Administração de corticosteroides sistêmicos de ação prolongada dentro de dois meses ou uso prolongado de outros corticosteroides sistêmicos ou inalatórios dentro de 30 dias antes da consulta de triagem;
  7. Uso de medicamentos conhecidos por modificar o metabolismo da glicose ou diminuir a capacidade de recuperação da hipoglicemia, como esteroides orais, parenterais e inalatórios, betabloqueadores (com exceção de betabloqueadores soluções oftálmicas para glaucoma ou hipertensão ocular) e agentes imunossupressores ou imunomoduladores .
• História de alergias graves ou múltiplas;
• Histórico de uso de tabaco ou nicotina nas 10 semanas anteriores à triagem
• Paciente está em um programa de perda de peso e não está na fase de manutenção, ou paciente que iniciou medicação para perda de peso dentro de 8 semanas antes da triagem;
• Gravidez ou amamentação;
• O paciente tem uma pressão arterial sistólica de visita de triagem de ≥165 mm Hg ou pressão arterial diastólica de ≥100 mm Hg. Os pacientes poderão tomar um medicamento de resgate da PA, desde que não afete o metabolismo da glicose (por exemplo, diuréticos) ou a sensação de hipoglicemia (por exemplo, betabloqueadores);
• O paciente é, no momento da assinatura do consentimento informado, usuário de drogas recreativas ou ilícitas ou teve histórico recente (no último ano) de abuso ou dependência de drogas ou álcool;
• Enzimas hepáticas elevadas ALT, AST, fosfatase alcalina) > 2 x o limite superior do normal na triagem;
• Nível de triglicerídeos muito alto (>600 mg/dL) na triagem;

• Anormalidade no ECG na triagem ou CV. CV clinicamente significativo incluirá

  1. história de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou MCI nos 6 meses anteriores à triagem;
  2. histórico de insuficiência cardíaca NYHA Classe II-IV ou atualmente com insuficiência cardíaca antes da triagem; ou
  3. hipertensão não controlada definida como PA ≥180 mmHg (sistólica) ou ≥110 mmHG (diastólica) na triagem ou na Visita 2;
• Uma ou mais contraindicações à metformina;
• História de distúrbios gastrointestinais com potencial para interferir na absorção do medicamento;

A critério do Investigador Principal, qualquer condição ou outro fator que seja considerado inadequado para a inclusão do paciente no estudo