Avaliação da Bioequivalência Dose-resposta, Farmacodinâmica e Farmacocinética do Filgrastim em Voluntários Saudáveis do Sexo Masculino Após Administração Subcutânea de Dose Única e Múltipla da Formulação Injetável Teste BK0023 vs. Neupogen®
Avaliação da Bioequivalência Dose-resposta, Farmacodinâmica e Farmacocinética do Filgrastim em Voluntários Saudáveis do Sexo Masculino Após Administração Subcutânea de Dose Única e Múltipla da Formulação Injetável BK0023 vs. Neupogen®
Justificativa do estudo: A Bio-ker desenvolveu a nova formulação do filgrastim BK0023 com o mesmo conteúdo ativo do Neupogen®. Espera-se que BK0023 tenha o mesmo perfil de tolerabilidade e efeitos clínicos que Neupogen® no controle da mielotoxicidade induzida por quimioterapia administrada para o tratamento de tumores sólidos e hematológicos. Vale a pena notar que os procedimentos de produção e fabricação permitem uma redução do custo do medicamento, portanto, é provável que tenham vantagens farmacoeconômicas.
O estudo tem como objetivo investigar a equivalência farmacodinâmica e a bioequivalência farmacocinética da nova formulação injetável BK0023 de filgrastim 0,3 mg/mL da Bio-Ker S.r.l. vs. o comparador (Neupogen® 0,3 mg/mL, Dompé Biotec S.p.A., Itália). Indivíduos saudáveis do sexo masculino receberão teste e referência nas doses de 2,5 e 5 µg/kg/dia por 7 dias consecutivos e na dose de 10 µg/kg/dia por 5 dias consecutivos de acordo com um projeto cruzado randomizado. Farmacodinâmica, farmacocinética e segurança da formulação injetável de BK0023 0,3 mg/mL e de Neupogen® 0,3 mg/mL, administrados em 2 períodos consecutivos com wash-out de pelo menos 28 dias entre a última injeção do período I e a primeira do período II, são comparados.
Desenho do estudo: Dose escalonada única e múltipla, duplo-cego, randomizado, cross-over bidirecional, estudo de bioequivalência farmacodinâmica e farmacocinética.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Em uma primeira parte do estudo, 16 indivíduos saudáveis do sexo masculino serão incluídos em cada grupo de dose e receberão produto de teste e referência de acordo com o desenho cruzado. Após o final do segundo período de cada grupo de dose (completação de ambos os períodos cruzados para cada grupo de dose), os parâmetros primários farmacodinâmicos e farmacocinéticos serão calculados. O mascaramento será quebrado temporariamente por um estatístico para a análise ad interim dos parâmetros primários que será realizada após a conclusão do tratamento de 16 indivíduos para cada grupo de dose (resultados não são divulgados) com o objetivo de recalcular o tamanho da amostra e para concluir o estudo com o número necessário e suficiente de indivíduos para cada regime de dose.
O desenho do estudo foi escolhido de acordo com a diretriz reconhecida internacionalmente para estudos de farmacocinética e de acordo com a orientação da EMEA sobre medicamentos similares contendo fator estimulador de colônias de granulócitos recombinante (G-CSF), anexada à diretriz sobre medicamentos biológicos similares contendo proteínas derivadas da biotecnologia como substância ativa: questões não clínicas e clínicas. Um plano de desenvolvimento clínico incluindo o esboço do estudo também foi submetido à EMEA, que examinou a documentação e deu conselhos sobre o desenho do presente estudo.
Foi escolhido um desenho de dose múltipla em vez de um desenho de dose única, uma vez que a farmacocinética do G-CSF não é linear devido a 2 razões: aumento não proporcional com a dose e não linearidade dependente do tempo. No entanto, a equivalência farmacodinâmica e a bioequivalência farmacocinética serão testadas após a 1ª e a última dose do tratamento de dose múltipla.
Uma vez que os efeitos do r-h-met-G-CSF podem ser medidos diretamente como respostas farmacodinâmicas, ou seja, o aumento da contagem absoluta de neutrófilos (CAN) e o desenvolvimento de células sanguíneas periféricas (células CD34+), ambos os parâmetros serão avaliados quanto à equivalência teste.
Os níveis de dose de 2,5 e 5 μg/kg/dia foram escolhidos para a equivalência farmacodinâmica, uma vez que os dados da literatura mostram uma clara relação dose-resposta em termos de parâmetros farmacodinâmicos nessa faixa. A dose de 10 μg/kg/dia foi escolhida para tornar a faixa investigada relevante no que diz respeito às indicações clínicas e à prática usual de Neupogen®. Além disso, optou-se pela administração subcutânea, uma vez que esta via de administração é a mais utilizada no cenário clínico.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ticino
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Arzo, Ticino, Suíça, 6864
- CROSS Research SA
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 28 kg/m2,
- um peso corporal entre 60 e 90 kg,
- boa saúde com base no histórico médico, exame físico, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) e hematologia de rotina e exames de química do sangue,
- vontade de fornecer consentimento informado por escrito
- os valores de leucócitos e trombócitos deveriam estar dentro da faixa de normalidade na triagem.
Critério de exclusão:
- ingestão de qualquer medicamento concomitante,
- história de abuso de drogas, cafeína (> 5 xícaras de café/chá/dia) ou tabaco (>/= 10 cigarros/dia) ou consumo de álcool superior a dois drinques por dia, conforme definido pelo U.S.D.A. orientações dietéticas,
- hipersensibilidade comprovada ou presuntiva ao composto ativo ou história de anafilaxia a drogas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Grupo 1: filgrastim 2,5 µg/kg/dia por 7 dias consecutivos
O produto experimental de teste é BK0023. O produto de referência é o Neupogen® 30, da Dompé Biotec S.p.A., Itália. Ambos os tratamentos do estudo foram administrados de acordo com um projeto cruzado em 2 períodos subsequentes separados por períodos de wash-out de pelo menos 28 dias. Os locais onde serão realizadas as injeções são planejados da seguinte forma:
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Solução injetável de 0,3 mg/mL em frascos de 1 mL Fabricante (substância medicamentosa): Eurogenetec S.A., B-4102 Seraing, Bélgica Fabricante (produto farmacêutico): Areta International S.r.l., I-21040 Gerenzano, Itália Liberação do lote: Areta International S.r.l., I- 21040 Gerenzano, Itália Via de administração: subcutânea
Outros nomes:
Solução injetável de 0,3 mg/mL em frascos de 1 mL Proprietário licenciado: Dompé farmaceutici S.p.A., Milão, Itália Fabricante (medicamento): Hoffmann - La Roche Ltd., Basel, Suíça e Amgen Manufacturing Limited, Puertorico. Liberação do lote: Amgen Europe B.V., Breda, Holanda Via de administração: subcutânea
Outros nomes:
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Outro: Grupo 2: filgrastim 5 µg/kg/dia por 7 dias consecutivos
O produto experimental de teste é BK0023. O produto de referência é o Neupogen® 30, da Dompé Biotec S.p.A., Itália. Ambos os tratamentos do estudo foram administrados de acordo com um projeto cruzado em 2 períodos subsequentes separados por períodos de wash-out de pelo menos 28 dias. Os locais onde serão realizadas as injeções são planejados da seguinte forma:
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Solução injetável de 0,3 mg/mL em frascos de 1 mL Fabricante (substância medicamentosa): Eurogenetec S.A., B-4102 Seraing, Bélgica Fabricante (produto farmacêutico): Areta International S.r.l., I-21040 Gerenzano, Itália Liberação do lote: Areta International S.r.l., I- 21040 Gerenzano, Itália Via de administração: subcutânea
Outros nomes:
Solução injetável de 0,3 mg/mL em frascos de 1 mL Proprietário licenciado: Dompé farmaceutici S.p.A., Milão, Itália Fabricante (medicamento): Hoffmann - La Roche Ltd., Basel, Suíça e Amgen Manufacturing Limited, Puertorico. Liberação do lote: Amgen Europe B.V., Breda, Holanda Via de administração: subcutânea
Outros nomes:
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Outro: Grupo 3: filgrastim 10 µg/kg/dia por 5 dias consecutivos
O produto experimental de teste é BK0023. O produto de referência é o Neupogen® 30, da Dompé Biotec S.p.A., Itália. Ambos os tratamentos do estudo foram administrados de acordo com um projeto cruzado em 2 períodos subsequentes separados por períodos de wash-out de pelo menos 28 dias. Os locais onde serão realizadas as injeções são planejados da seguinte forma:
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Solução injetável de 0,3 mg/mL em frascos de 1 mL Fabricante (substância medicamentosa): Eurogenetec S.A., B-4102 Seraing, Bélgica Fabricante (produto farmacêutico): Areta International S.r.l., I-21040 Gerenzano, Itália Liberação do lote: Areta International S.r.l., I- 21040 Gerenzano, Itália Via de administração: subcutânea
Outros nomes:
Solução injetável de 0,3 mg/mL em frascos de 1 mL Proprietário licenciado: Dompé farmaceutici S.p.A., Milão, Itália Fabricante (medicamento): Hoffmann - La Roche Ltd., Basel, Suíça e Amgen Manufacturing Limited, Puertorico. Liberação do lote: Amgen Europe B.V., Breda, Holanda Via de administração: subcutânea
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Área sob a curva de contagem absoluta de neutrófilos (AUCACdia1) e contagem absoluta máxima de neutrófilos (ANCdia1máx); AUCANCday1-10 e AUCANCday1-8; ANCday1-10max e ANCday1-8max; AUCday1 e AUCss de filgrastim no soro.
Prazo: Dia 1 após dose única e do dia 1 ao 10 (grupos de dose de 2,5 e 5 µg/kg/dia) ou do dia 1 ao 8 (grupo de dose de 10 µg/kg/dia)
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AUC de ANC ajustada na linha de base no dia 1 após dose única (AUCANCday1) e do dia 1 ao 10 (grupos de dose de 2,5 e 5 µg/kg/dia) ou do dia 1 ao 8 (grupo de dose de 10 µg/kg/dia) incluindo o período de eliminação (AUCANCday1-10 e AUCANCday1-8) e ANCday1max, ANCday1-10max e ANCday1-8max após tratamento com filgrastim 0,3 mg/mL por Bio-ker e Neupogen® AUC do filgrastim sérico após um único (AUCday1) e múltiplos dose (AUCss) de filgrastim 0,3 mg/mL por Bio-ker e Neupogen®
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Dia 1 após dose única e do dia 1 ao 10 (grupos de dose de 2,5 e 5 µg/kg/dia) ou do dia 1 ao 8 (grupo de dose de 10 µg/kg/dia)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Área sob a curva de contagem de células CD34+ (AUCCD34+) e contagem máxima de células CD34+ (CD34+max); concentrações máximas no estado estacionário (Cssmax), Cmaxday1, tempo para atingir Cmax (Tmax), t1/2 e depuração do filgrastim sérico
Prazo: No dia 1 após dose única e do dia 1 ao 10 (grupos de dose de 2,5 e 5 µg/kg/dia) ou do dia 1 ao 8 (grupo de dose de 10 µg/kg/dia)
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AUCCD34+ ajustado na linha de base do dia 1 ao 10 (grupos de dose de 2,5 e 5 µg/kg/dia) ou do dia 1 ao 8 (grupo de dose de 10 µg/kg/dia), incluindo o período de eliminação e CD34+max após tratamento com filgrastim 0,3 mg/mL por Bio-ker e Neupogen® Cmax, Tmax t1/2 e depuração do filgrastim sérico após dose única (Cmaxday1, Tmaxday1, t1/2day1 e Clday1) e múltipla (Cssmax, Tssmax, tss1/2, CLSS) de filgrastim 0,3 mg/mL da Bio-ker e Neupogen®
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No dia 1 após dose única e do dia 1 ao 10 (grupos de dose de 2,5 e 5 µg/kg/dia) ou do dia 1 ao 8 (grupo de dose de 10 µg/kg/dia)
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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eventos adversos, pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura corporal, peso corporal, ECGs, ensaios laboratoriais clínicos
Prazo: Do dia 1 ao 10 (grupos de dose de 2,5 e 5 µg/kg/dia) ou do dia 1 ao 8 (grupo de dose de 10 µg/kg/dia)
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Do dia 1 ao 10 (grupos de dose de 2,5 e 5 µg/kg/dia) ou do dia 1 ao 8 (grupo de dose de 10 µg/kg/dia)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Antonio Rusca, MD, CROSS Research SA
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Skipper HE. Kinetics of mammary tumor cell growth and implications for therapy. Cancer. 1971 Dec;28(6):1479-99. doi: 10.1002/1097-0142(197112)28:63.0.co;2-m. No abstract available.
- Skipper HE, Schabel FM, Lloyd HH. Dose-response and tumour cell repopulation rate in chemotherapeutic trials. Adv Cancer Chemother 1: 205-253, 1979
- Welte K, Platzer E, Lu L, Gabrilove JL, Levi E, Mertelsmann R, Moore MA. Purification and biochemical characterization of human pluripotent hematopoietic colony-stimulating factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985 Mar;82(5):1526-30. doi: 10.1073/pnas.82.5.1526.
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- Gabrilove JL, Jakubowski A, Scher H, Sternberg C, Wong G, Grous J, Yagoda A, Fain K, Moore MA, Clarkson B, Oettgen HF, Alton K, Welte K, Souza L. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. N Engl J Med. 1988 Jun 2;318(22):1414-22. doi: 10.1056/NEJM198806023182202.
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- Crobu D, Spinetti G, Schrepfer R, Tonon G, Jotti GS, Onali P, Dedoni S, Orsini G, Di Stefano A. Preclinical and clinical phase I studies of a new recombinant Filgrastim (BK0023) in comparison with Neupogen(R). BMC Pharmacol Toxicol. 2014 Feb 21;15:7. doi: 10.1186/2050-6511-15-7.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
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Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CRO-PK-06-175
- 2007DR1116 (Outro identificador: Swissmedic)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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