Combinação de Gatipotuzumabe e Tomuzotuximabe em Pacientes com Tumores Sólidos (GATTO)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher e idade ≥18 anos
2. Tumor de órgão sólido localmente avançado e/ou metastático confirmado histologicamente, incluindo, entre outros, a seguinte histologia: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer gastrointestinal (GI), câncer de mama (BC), câncer ginecológico (GYN). A data da histologia não deve ter mais de 18 meses desde o início dos procedimentos de triagem. Além disso, 30 pacientes serão inscritos em 4 coortes de expansão: 1) pacientes com câncer colorretal metastático refratário (mCRC) que falharam no tratamento anterior com quimioterápicos padrão e anticorpos anti-VEGF e anti-EGFR; 2) pacientes com câncer de cabeça e pescoço recorrente e/ou metastático, que falharam no tratamento anterior com um inibidor de checkpoint e pelo menos uma linha de quimioterapia conforme apropriado, dependendo da histologia e elegibilidade para platina; tumores de glândula salivar podem ser inscritos nesta coorte após falha de pelo menos uma linha de quimioterapia; 3) pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático refratário que falharam em todas as opções de tratamento padrão, incluindo quimioterapia, inibidores de tirosina quinase e imunoterapia, conforme apropriado, dependendo da histologia e estado mutacional, 4) pacientes com câncer de mama (CB) metastático refratário que falharam todas as opções de tratamento padrão, incluindo quimioterapia, terapia hormonal e tratamento anti-receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano [HER2], conforme apropriado, dependendo da histologia.
3. Os pacientes devem ter uma expressão positiva de EGFR IHC (≥25% de células tumorais), conforme avaliado pelo laboratório local. Esta condição não será mais necessária nos 30 pacientes adicionais das coortes de expansão
4. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1. Pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter um eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI ) e que é adequado para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST 1.1
5. Falha da terapia padrão ou indisponibilidade da terapia padrão (os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia e terapia padrão adicional não é uma opção na entrada do estudo)
6. O tratamento prévio com qualquer agente anti-EGFR deve ser concluído pelo menos 4 meses antes do início do tratamento. Essa condição não será mais necessária nos 30 pacientes adicionais das coortes de expansão.
7. Toxicidades, exceto para alopecia e neuropatia de Grau 2, não devem ser superiores a Grau 1 antes do início do tratamento, de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE [v. 4.0])
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 e expectativa de vida estimada de ≥3 meses

9. Função adequada do órgão, conforme evidenciado pelo seguinte:

   1. Função da medula óssea: hemoglobina ≥90 g/L; contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥3,0 x 109/L; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L; contagem de plaquetas ≥75 x 109/L
   2. Função hepática: aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x limite superior da normalidade (LSN) (≤5 x LSN se houver metástases hepáticas); bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN; fosfatase alcalina ≤5,0 x LSN
   3. Função renal: creatinina <1,5 x LSN
   4. Função cardiológica: fração LVEF ≥ 50% avaliada por angiografia com radionuclídeos (MUGA scan) ou ecocardiografia
10. Pacientes de ambos os sexos com potencial procriativo devem usar contracepção eficaz enquanto incluídos no estudo e por pelo menos 6 meses (para mulheres) ou 16 semanas (para homens) após a última infusão do medicamento do estudo
11. Consentimento informado por escrito obtido antes de conduzir qualquer procedimento específico do estudo

Critério de exclusão:

1. Primeiros 20 pacientes: mutação EGFR ativadora conhecida. Este critério de exclusão não se aplicará mais aos 30 pacientes adicionais das coortes de expansão.
2. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da Glycotope quanto à equipe do local do estudo)
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
4. Pacientes internados por via oficial ou ordem judicial.
5. Quimioterapia, radiação ou qualquer outra terapia anticancerígena, incluindo qualquer agente experimental, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
6. Terapia antitumoral concomitante ou imunoterapia concomitante

7. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
8. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo e/ou recuperação incompleta de cirurgia ou cirurgia de grande porte planejada

9. Deficiência imunológica primária ou secundária que requer tratamento. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
10. Infecções clinicamente ativas > Grau 2 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (NCI-CTCAE v. 4.0)
11. Doentes com alergia ou hipersensibilidade grave conhecida a outros anticorpos monoclonais humanos ou que tenham apresentado reações relacionadas com a perfusão ou outra toxicidade grave que exija a interrupção permanente de um tratamento anterior com anticorpos.
12. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV [HBsAg]), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
13. História de outra malignidade primária, exceto: a. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose de IMP e de baixo risco potencial de recorrência b. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença c. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença d. Câncer de próstata localizado
14. Condição médica não controlada considerada de alto risco para tratamento com um medicamento experimental, incluindo diabetes mellitus instável, síndrome da veia cava ou doença respiratória sintomática crônica
15. Sinais clínicos de metástase cerebral ou envolvimento leptomeníngeo
16. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), angina de peito instável ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, arritmia cardíaca significativa, história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório no período de 1 ano
17. História de convulsões, encefalite ou esclerose múltipla
18. Abuso de drogas ativo ou alcoolismo crônico
19. Grávida ou amamentando
20. Sensibilidade conhecida a qualquer componente das drogas usadas
21. Contra-indicação à pré-medicação (antagonistas dos receptores H1 e/ou H2 e esteróides) ou anti-EGFR comercial usado neste estudo
22. Incompetência legal, competência legal limitada ou detenção em uma instituição por motivos oficiais ou legais