TAME-PD - Fisioterapia, atomoxetina e metilfenidato, para melhorar a marcha e o equilíbrio na doença de Parkinson (TAME-PD)

O comprometimento da marcha e a instabilidade postural constituem as principais fontes de incapacidade na doença de Parkinson (DP). O aumento do nível de dependência nas atividades da vida diária e o aumento do risco de queda são as principais consequências. Cerca de 87% dos pacientes sofrem pelo menos uma queda durante a doença, 65% uma lesão que requer avaliação em uma sala de emergência e até 33% sofrem uma ou mais fraturas.

Núcleo pedunculopontino, locus ceruleus, córtex cerebral frontal e estriado desempenham um papel crítico na marcha e no equilíbrio, com dopamina, noradrenalina e acetilcolina como os principais neurotransmissores. Portanto, o aumento da disponibilidade de dopamina na via nigroestriatal e o aumento da eliminação de noradrenalina e acetilcolina centrais no locus ceruleus podem, em teoria, contribuir para a melhora.

Metilfenidato e atomoxetina são inibidores da recaptação de dopamina e noradrenalina aprovados para o tratamento de distúrbios de atenção. Curiosamente, a crescente literatura sugere um papel promissor desses medicamentos na marcha e no equilíbrio na DP. Três estudos abertos relataram a eficácia do metilfenidato no comprometimento da marcha em pacientes com DP. Auriel et al usaram uma dose única de 20 mg de metilfenidato em 23 pacientes e encontraram uma melhora na velocidade da marcha, na variabilidade do tempo da passada e na marcha cronometrada. Em um segundo estudo, 5 pacientes receberam uma dose única de 10 mg de metilfenidato e foram observadas melhorias no tempo total de caminhada, tempo total de congelamento, número de episódios de congelamento e tempo de caminhada sem congelamento. Outro estudo, que avaliou uma dose de 50 a 80 mg de metilfenidato durante 3 meses em 17 pacientes submetidos a estimulação cerebral profunda concomitante, encontrou melhora tanto na marcha cronometrada quanto no número de episódios de congelamento.

No entanto, o único ensaio clínico randomizado com metilfenidato apresentou resultado diferente. Vinte e três indivíduos com DP e comprometimento moderado da marcha foram selecionados para este estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 6 meses. Os indivíduos foram aleatoriamente designados para alta dose de metilfenidato (máximo, até 80 mg/dia) ou placebo por 12 semanas e cruzados após um washout de 3 semanas. A medida de resultado primário foi a mudança em uma pontuação composta de marcha obtida através do GAITrite (um sistema que foi desenvolvido para medir e registrar parâmetros temporais e espaciais da marcha usando uma passarela de aproximadamente 3 metros de comprimento com grades de sensores embutidos e sensíveis à pressão conectados a um computador pessoal). Dezessete pacientes completaram o ensaio. Não houve alteração no escore composto da marcha ou em nenhuma das variáveis ​​secundárias ou exploratórias, como fadiga, congelamento, depressão e sonolência diária em 12 semanas; no entanto, alguma melhora foi notada na fase inicial do estudo.

A discrepância entre os resultados dos estudos abertos e do estudo randomizado pode ser explicada pela dose de metilfenidato substancialmente maior no RCT em comparação com os dois primeiros estudos abertos. Enquanto os pacientes no RCT receberam pelo menos 65 mg/dia, os pacientes nos dois primeiros estudos abertos receberam 10-20 mg/dia. Sugere-se que a eficácia do metilfenidato e da atomoxetina varia de acordo com a dose administrada. A complexa farmacodinâmica dos inibidores da recaptação de dopamina e noradrenalina na presença de outras terapias dopaminérgicas, como Levodopa ou agonista de dopamina, pode provocar diferenças na resposta em relação à dose administrada. Durante a fase inicial do RCT, quando uma tendência de melhora foi observada, doses menores de metilfenidato estavam sendo usadas à medida que os pacientes eram titulados para a dose final. Baixas doses crônicas de metilfenidato não foram testadas para melhorar a marcha e o equilíbrio na DP em nenhum estudo.

No único estudo piloto que avaliou até agora a atomoxetina para o congelamento da marcha, observou-se uma tendência de melhora na escala de marcha e equilíbrio (GABS). No entanto, este estudo foi insuficiente, pois apenas cinco pacientes participaram do estudo.

Simultaneamente, diversas modalidades de fisioterapia (TF) têm mostrado melhora na marcha e no equilíbrio na DP. Uma revisão sistemática do banco de dados Cochrane concluiu que diferentes intervenções de fisioterapia foram melhores do que o placebo durante três meses, em termos de velocidade, teste de caminhada de dois ou seis minutos, comprimento do passo, Timed Up & Go, teste de alcance funcional, escala de equilíbrio de Berg e clínico UPDRS. O grau de melhora variou dependendo da intervenção e medida de resultado, variando de 10 a 30%.

Tanto quanto é do conhecimento dos investigadores, a combinação de medicação e fisioterapia nunca foi avaliada anteriormente na marcha e equilíbrio na DP.