TAME-PD - sjukgymnastik, atomoxetin och metylfenidat för att förbättra gång och balans vid Parkinsons sjukdom (TAME-PD)

Gångstörningar och postural instabilitet utgör stora källor till funktionshinder vid Parkinsons sjukdom (PD). Ökad grad av beroende av dagliga aktiviteter och ökad fallrisk är de främsta konsekvenserna. Cirka 87 % av patienterna upplever minst ett fall under sin sjukdom, 65 % en skada som kräver utvärdering på akutmottagning och upp till 33 % får en eller flera frakturer.

Pedunculopontine kärna, locus ceruleus, främre hjärnbarken och striatum spelar en avgörande roll i gång och balans, med dopamin, noradrenalin och acetylkolin som de viktigaste signalsubstanserna. Därför kan ökad tillgänglighet av dopamin i den nigrostriatala vägen, och förbättrad omhändertagande av centralt noradrenalin och acetylkolin i locus ceruleus i teorin bidra till förbättring.

Metylfenidat och atomoxetin är dopamin- och noradrenalinåterupptagshämmare godkända för behandling av uppmärksamhetsstörningar. Intressant nog tyder växande litteratur på en lovande roll för dessa mediciner i gång och balans vid PD. Tre öppna studier rapporterade effekt av metylfenidat vid funktionsnedsättning hos patienter med PD. Auriel et al använde en engångsdos på 20 mg metylfenidat hos 23 patienter och fann en förbättring av gånghastighet, stegtidsvariabilitet och tidsinställd gång. I en andra studie fick 5 patienter en engångsdos på 10 mg metylfenidat och förbättringar noterades i total gångtid, total frystid, antal frysningsepisoder och icke-frysande gångtid. En annan studie, som utvärderade en dos på 50 till 80 mg metylfenidat under 3 månader hos 17 patienter som samtidigt genomgick djup hjärnstimulering, fann en förbättring i både tidsinställd gång och i antalet frysningsepisoder.

Den enda randomiserade kliniska prövningen med metylfenidat visade dock ett annat resultat. Tjugotre försökspersoner med PD och måttlig gångnedsättning screenades för denna 6-månaders, placebokontrollerade, dubbelblinda studie. Försökspersonerna tilldelades slumpmässigt hög dos av metylfenidat (maximalt, upp till 80 mg/dag) eller placebo i 12 veckor och korsades över efter en 3-veckors tvättning. Det primära utfallsmåttet var förändring i en sammansatt gångpoäng som erhölls genom GAITrite (ett system som utvecklats för att mäta och registrera temporala och rumsliga parametrar för gång genom att använda en gångväg ca 3 meter lång med rutnät av inbäddade, tryckkänsliga sensorer anslutna till en personlig dator). Sjutton patienter slutförde prövningen. Det fanns ingen förändring i det sammansatta gängvärdet eller någon av de sekundära eller utforskande variablerna såsom trötthet, frysning, depression och daglig sömnighet vid 12 veckor; dock noterades en viss förbättring i den tidiga fasen av studien.

Avvikelsen mellan resultaten från de öppna studierna och den randomiserade studien kan förklaras av dosen av metylfenidat som är väsentligt högre i RCT jämfört med de två första öppna studierna. Medan patienter i RCT fick minst 65 mg/dag, fick patienter i de första två öppna studierna 10-20 mg/dag. Det har föreslagits att effekten av metylfenidat och atomoxetin varierar beroende på den administrerade dosen. Den komplexa farmakodynamiken av dopamin- och noradrenalinåterupptagshämmare i närvaro av andra dopaminerga terapier såsom Levodopa eller dopaminagonist, kan framkalla skillnader i respons beträffande den administrerade dosen. Under den tidiga fasen av RCT när en trendförbättring noterades, användes mindre doser av metylfenidat eftersom patienterna titrerades till sin slutliga dos. Låga kroniska doser av metylfenidat har inte testats för att förbättra gång och balans vid PD i någon studie.

I den ena pilotstudien som hittills utvärderade atomoxetin för frysning av gång noterades en trend mot förbättring av gång- och balansskalan (GABS). Denna studie var dock underdriven eftersom endast fem patienter deltog i studien.

Samtidigt har olika former av fysioterapi (PT) visat förbättringar i gång och balans vid PD. En systematisk översikt från Cochrane-databas drog slutsatsen att olika sjukgymnastikinterventioner var bättre än placebo under tre månader, vad gäller hastighet, två- eller sex minuters gångtest, steglängd, Timed Up & Go, Functional Reach Test, Berg Balance Scale och läkare -klassad UPDRS. Graden av förbättring varierade beroende på intervention och resultatmått, från 10 till 30 %.

Så vitt utredarna vet har kombinationen av medicinering och sjukgymnastik aldrig tidigare utvärderats i gång och balans vid PD.