TAME-PD - Fysiotherapie, atomoxetine en methylfenidaat, om het lopen en evenwicht bij de ziekte van Parkinson te verbeteren (TAME-PD)

Gangstoornissen en houdingsinstabiliteit vormen belangrijke oorzaken van invaliditeit bij de ziekte van Parkinson (PD). Een grotere mate van afhankelijkheid bij activiteiten van het dagelijks leven en een verhoogd valrisico zijn de belangrijkste gevolgen. Ongeveer 87% van de patiënten maakt tijdens hun ziekte minstens één val mee, 65% een verwonding die op de eerste hulp moet worden beoordeeld, en tot 33% loopt een of meer breuken op.

Pedunculopontine nucleus, locus ceruleus, frontale hersenschors en striatum spelen een cruciale rol bij het lopen en evenwicht, met dopamine, noradrenaline en acetylcholine als de belangrijkste neurotransmitters. Daarom kunnen een verhoogde beschikbaarheid van dopamine in de nigrostriatale route en een verbeterde afvoer van centraal noradrenaline en acetylcholine in de locus ceruleus in theorie bijdragen aan verbetering .

Methylfenidaat en atomoxetine zijn dopamine- en noradrenalineheropnameremmers die zijn goedgekeurd voor de behandeling van aandachtsstoornissen. Interessant genoeg suggereert groeiende literatuur een veelbelovende rol van deze medicijnen bij het lopen en evenwicht bij de ziekte van Parkinson. Drie open-label onderzoeken rapporteerden de werkzaamheid van methylfenidaat bij loopstoornissen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Auriel et al. gebruikten een enkele dosis van 20 mg methylfenidaat bij 23 patiënten en vonden een verbetering van de loopsnelheid, de variabiliteit van de pastijd en het getimede lopen. In een tweede onderzoek kregen 5 patiënten een enkelvoudige dosis van 10 mg methylfenidaat en er werden verbeteringen waargenomen in de totale wandeltijd, de totale bevriezingstijd, het aantal bevriezingsepisodes en de niet-bevriezingstijd. Een andere studie, waarin een dosis van 50 tot 80 mg methylfenidaat gedurende 3 maanden werd geëvalueerd bij 17 patiënten die gelijktijdig diepe hersenstimulatie ondergingen, vond een verbetering in zowel getimede gang als in het aantal episodes van bevriezing.

De enige gerandomiseerde klinische studie met methylfenidaat liet echter een ander resultaat zien. Drieëntwintig proefpersonen met PD en matige loopstoornissen werden gescreend voor deze 6 maanden durende, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie. Proefpersonen werden willekeurig toegewezen aan een hoge dosis methylfenidaat (maximaal, tot 80 mg/dag) of placebo gedurende 12 weken en werden overgezet na een wash-out van 3 weken. De primaire uitkomstmaat was verandering in een samengestelde gangscore verkregen via GAITrite (een systeem dat is ontwikkeld om temporele en ruimtelijke parameters van het lopen te meten en vast te leggen door gebruik te maken van een loopbrug van ongeveer 3 meter lang met rasters van ingebedde, drukgevoelige sensoren die zijn aangesloten op een persoonlijke computer). Zeventien patiënten voltooiden de proef. Na 12 weken was er geen verandering in de samengestelde gangscore of in een van de secundaire of verkennende variabelen zoals vermoeidheid, bevriezing, depressie en dagelijkse slaperigheid; er werd echter enige verbetering opgemerkt in de vroege fase van het onderzoek.

De discrepantie tussen de resultaten van de open-label onderzoeken en de gerandomiseerde studie kan worden verklaard doordat de dosis methylfenidaat in de RCT substantieel hoger was dan in de eerste twee open-label onderzoeken. Terwijl patiënten in de RCT ten minste 65 mg/dag kregen, kregen patiënten in de eerste twee open-label onderzoeken 10-20 mg/dag. Er is gesuggereerd dat de werkzaamheid van methylfenidaat en atomoxetine varieert afhankelijk van de toegediende dosis. De complexe farmacodynamiek van dopamine- en noradrenalineheropnameremmers in aanwezigheid van andere dopaminerge therapieën zoals levodopa of dopamine-agonist, kan verschillen in respons met betrekking tot de toegediende dosis opwekken. Tijdens de vroege fase van de RCT, toen een trendverbetering werd opgemerkt, werden kleinere doses methylfenidaat gebruikt terwijl de patiënten werden getitreerd tot hun uiteindelijke dosis. Lage chronische doses methylfenidaat zijn in geen enkel onderzoek getest om het lopen en evenwicht bij de ziekte van Parkinson te verbeteren.

In de enige pilotstudie die tot dusverre atomoxetine evalueerde voor gangbevriezing, werd een trend naar verbetering van de gang- en evenwichtsschaal (GABS) opgemerkt. Deze studie had echter een te lage power aangezien slechts vijf patiënten deelnamen aan de studie.

Tegelijkertijd hebben verschillende modaliteiten van fysiotherapie (PT) verbetering laten zien in het lopen en evenwicht bij PD. Een systematische review uit de Cochrane-database concludeerde dat verschillende fysiotherapeutische interventies gedurende drie maanden beter waren dan placebo, in termen van snelheid, twee- of zes minuten looptest, staplengte, Timed Up & Go, Functional Reach Test, Berg Balance Scale en clinicus -gewaardeerde UPDRS. De graad van verbetering varieerde afhankelijk van de interventie en uitkomstmaat, variërend van 10 tot 30%.

Voor zover de onderzoekers weten, is de combinatie van medicatie en fysiotherapie nooit eerder geëvalueerd op het gebied van gang en evenwicht bij de ziekte van Parkinson.