TAME-PD - Terapia fisica, atomoxetina e metilfenidato, per migliorare l'andatura e l'equilibrio nella malattia di Parkinson (TAME-PD)

La compromissione dell'andatura e l'instabilità posturale costituiscono le principali fonti di disabilità nella malattia di Parkinson (MdP). L'aumento del livello di dipendenza nelle attività della vita quotidiana e l'aumento del rischio di cadute sono le principali conseguenze. Circa l'87% dei pazienti subisce almeno una caduta durante la malattia, il 65% un infortunio che richiede una valutazione in un pronto soccorso e fino al 33% riporta una o più fratture.

Il nucleo peduncolopontino, il locus ceruleus, la corteccia cerebrale frontale e lo striato svolgono un ruolo fondamentale nell'andatura e nell'equilibrio, con dopamina, noradrenalina e acetilcolina come principali neurotrasmettitori. Pertanto, una maggiore disponibilità di dopamina nella via nigrostriatale e un migliore smaltimento di noradrenalina centrale e acetilcolina nel locus ceruleus possono in teoria contribuire al miglioramento.

Il metilfenidato e l'atomoxetina sono inibitori della ricaptazione della dopamina e della noradrenalina approvati per il trattamento dei disturbi dell'attenzione. È interessante notare che la crescente letteratura suggerisce un ruolo promettente di questi farmaci nell'andatura e nell'equilibrio nel morbo di Parkinson. Tre studi in aperto hanno riportato l'efficacia del metilfenidato nella compromissione dell'andatura nei pazienti con PD. Auriel et al. hanno utilizzato una singola dose di 20 mg di metilfenidato in 23 pazienti e hanno riscontrato un miglioramento della velocità dell'andatura, della variabilità del tempo di falcata e dell'andatura a tempo. In un secondo studio, 5 pazienti hanno ricevuto una singola dose di 10 mg di metilfenidato e sono stati notati miglioramenti nel tempo totale di camminata, nel tempo totale di congelamento, nel numero di episodi di congelamento e nel tempo di camminata senza congelamento. Un altro studio, che ha valutato una dose da 50 a 80 mg di metilfenidato per 3 mesi in 17 pazienti sottoposti a concomitante stimolazione cerebrale profonda, ha riscontrato un miglioramento sia nell'andatura programmata che nel numero di episodi di congelamento.

Tuttavia, l'unico studio clinico randomizzato con metilfenidato ha mostrato un risultato diverso. Ventitré soggetti con PD e compromissione dell'andatura moderata sono stati sottoposti a screening per questo studio di 6 mesi, controllato con placebo, in doppio cieco. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale ad alte dosi di metilfenidato (massimo, fino a 80 mg/die) o placebo per 12 settimane e sono stati trasferiti dopo un periodo di washout di 3 settimane. La misura dell'esito primario era il cambiamento in un punteggio composito dell'andatura ottenuto tramite GAITrite (un sistema sviluppato per misurare e registrare i parametri temporali e spaziali dell'andatura utilizzando una passerella lunga circa 3 metri con griglie di sensori incorporati e sensibili alla pressione collegati a un personal computer). Diciassette pazienti hanno completato il processo. Non c'è stato alcun cambiamento nel punteggio composito dell'andatura o in nessuna delle variabili secondarie o esplorative come affaticamento, congelamento, depressione e sonnolenza quotidiana a 12 settimane; tuttavia, è stato notato un certo miglioramento nella fase iniziale dello studio.

La discrepanza tra i risultati degli studi in aperto e dello studio randomizzato può essere spiegata dalla dose di metilfenidato sostanzialmente più elevata nell'RCT rispetto ai primi due studi in aperto. Mentre i pazienti nell'RCT hanno ricevuto almeno 65 mg/giorno, i pazienti nei primi due studi in aperto hanno ricevuto 10-20 mg/giorno. È stato suggerito che l'efficacia del metilfenidato e dell'atomoxetina varia a seconda della dose somministrata. La complessa farmacodinamica degli inibitori della ricaptazione della dopamina e della noradrenalina in presenza di altre terapie dopaminergiche come Levodopa o agonisti della dopamina, può suscitare differenze nella risposta per quanto riguarda la dose somministrata. Durante la fase iniziale dell'RCT, quando è stato notato un miglioramento della tendenza, sono state utilizzate dosi più piccole di metilfenidato man mano che i pazienti venivano titolati alla loro dose finale. Basse dosi croniche di metilfenidato non sono state testate per migliorare l'andatura e l'equilibrio nel PD in nessuno studio.

Nell'unico studio pilota che finora ha valutato l'atomoxetina per il congelamento dell'andatura, è stata osservata una tendenza al miglioramento della scala dell'andatura e dell'equilibrio (GABS). Tuttavia, questo studio era sottodimensionato poiché solo cinque pazienti hanno partecipato allo studio.

Allo stesso tempo, diverse modalità di terapia fisica (PT) hanno mostrato un miglioramento dell'andatura e dell'equilibrio nel PD. Una revisione sistematica del database Cochrane ha concluso che diversi interventi di fisioterapia erano migliori del placebo per tre mesi, in termini di velocità, test del cammino di due o sei minuti, lunghezza del passo, Timed Up & Go, Functional Reach Test, Berg Balance Scale e clinico UPDRS classificato. Il grado di miglioramento variava a seconda dell'intervento e della misura dell'esito, dal 10 al 30%.

Per quanto a conoscenza degli investigatori, la combinazione di farmaci e terapia fisica non è mai stata valutata in precedenza nell'andatura e nell'equilibrio nel PD.