TAME-PD - Physiothérapie, atomoxétine et méthylphénidate, pour améliorer la marche et l'équilibre dans la maladie de Parkinson (TAME-PD)

Les troubles de la marche et l'instabilité posturale constituent des sources majeures d'invalidité dans la maladie de Parkinson (MP). L'augmentation du niveau de dépendance dans les activités de la vie quotidienne et l'augmentation du risque de chute en sont les principales conséquences. Environ 87 % des patients subissent au moins une chute au cours de leur maladie, 65 % une blessure nécessitant une évaluation aux urgences et jusqu'à 33 % subissent une ou plusieurs fractures.

Le noyau pédonculopontin, le locus ceruleus, le cortex cérébral frontal et le striatum jouent un rôle essentiel dans la marche et l'équilibre, la dopamine, la noradrénaline et l'acétylcholine étant les principaux neurotransmetteurs. Par conséquent, une disponibilité accrue de la dopamine dans la voie nigrostriée et une meilleure élimination de la noradrénaline centrale et de l'acétylcholine dans le locus ceruleus peuvent en théorie contribuer à l'amélioration.

Le méthylphénidate et l'atomoxétine sont des inhibiteurs de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline approuvés pour le traitement des troubles de l'attention. Fait intéressant, la littérature croissante suggère un rôle prometteur de ces médicaments dans la marche et l'équilibre dans la MP. Trois études ouvertes ont rapporté l'efficacité du méthylphénidate dans l'altération de la marche chez les patients atteints de MP. Auriel et al ont utilisé une dose unique de 20 mg de méthylphénidate chez 23 patients et ont constaté une amélioration de la vitesse de marche, de la variabilité du temps de foulée et de la marche chronométrée. Dans une deuxième étude, 5 patients ont reçu une dose unique de 10 mg de méthylphénidate et des améliorations ont été notées dans le temps total de marche, le temps total de congélation, le nombre d'épisodes de congélation et le temps de marche sans congélation. Une autre étude, qui a évalué une dose de 50 à 80 mg de méthylphénidate sur 3 mois chez 17 patients subissant une stimulation cérébrale profonde concomitante, a trouvé une amélioration à la fois de la marche chronométrée et du nombre d'épisodes de congélation.

Cependant, le seul essai clinique randomisé avec le méthylphénidate a montré un résultat différent. Vingt-trois sujets atteints de MP et de troubles modérés de la marche ont été sélectionnés pour cette étude en double aveugle, contrôlée par placebo et d'une durée de 6 mois. Les sujets ont été assignés au hasard à une dose élevée de méthylphénidate (maximum, jusqu'à 80 mg/jour) ou à un placebo pendant 12 semaines et ont été croisés après un sevrage de 3 semaines. Le principal critère de jugement était le changement d'un score composite de marche obtenu par GAITrite (un système qui a été développé pour mesurer et enregistrer les paramètres temporels et spatiaux de la marche en utilisant une passerelle d'environ 3 mètres de long avec des grilles de capteurs intégrés sensibles à la pression connectés à un ordinateur personnel). Dix-sept patients ont terminé l'essai. Il n'y avait aucun changement dans le score composite de la marche ou dans l'une des variables secondaires ou exploratoires telles que la fatigue, le gel, la dépression et la somnolence quotidienne à 12 semaines ; cependant, une certaine amélioration a été notée dans la première phase de l'étude.

L'écart entre les résultats des études ouvertes et l'étude randomisée peut s'expliquer par une dose de méthylphénidate sensiblement plus élevée dans l'ECR par rapport aux deux premières études ouvertes. Alors que les patients de l'ECR recevaient au moins 65 mg/jour, les patients des deux premières études ouvertes recevaient 10 à 20 mg/jour. Il a été suggéré que l'efficacité du méthylphénidate et de l'atomoxétine varie en fonction de la dose administrée. La pharmacodynamique complexe des inhibiteurs de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline en présence d'autres thérapies dopaminergiques telles que la lévodopa ou un agoniste de la dopamine, peut entraîner des différences de réponse en fonction de la dose administrée. Au cours de la première phase de l'ECR, lorsqu'une amélioration de la tendance a été notée, de plus petites doses de méthylphénidate ont été utilisées pendant que les patients étaient titrés jusqu'à leur dose finale. De faibles doses chroniques de méthylphénidate n'ont été testées pour améliorer la marche et l'équilibre dans la MP dans aucun essai.

Dans la seule étude pilote évaluant jusqu'à présent l'atomoxétine pour la congélation de la marche, une tendance à l'amélioration de l'échelle de marche et d'équilibre (GABS) a été notée. Cependant, cette étude manquait de puissance car seulement cinq patients ont participé à l'étude.

Simultanément, diverses modalités de physiothérapie (PT) ont montré une amélioration de la marche et de l'équilibre dans la MP. Une revue systématique de la base de données Cochrane a conclu que différentes interventions de physiothérapie étaient meilleures que le placebo sur trois mois, en termes de vitesse, de test de marche de deux ou six minutes, de longueur de pas, de Timed Up & Go, de test de portée fonctionnelle, d'échelle d'équilibre de Berg et de clinicien -évalué UPDRS. Le degré d'amélioration variait selon l'intervention et la mesure des résultats, allant de 10 à 30 %.

Au meilleur des connaissances des investigateurs, la combinaison de médicaments et de kinésithérapie n'a jamais été évaluée auparavant dans la marche et l'équilibre dans la MP.