TAME-PD - Fysioterapi, atomoksetin og metylfenidat, for å forbedre gang og balanse ved Parkinsons sykdom (TAME-PD)

Ganghemming og postural ustabilitet utgjør store kilder til funksjonshemming ved Parkinsons sykdom (PD). Økt grad av avhengighet i dagliglivets aktiviteter og økt risiko for å falle er de viktigste konsekvensene. Omtrent 87 % av pasientene opplever minst ett fall under sykdommen, 65 % en skade som krever utredning på legevakt, og opptil 33 % får ett eller flere brudd.

Pedunculopontinkjerne, locus ceruleus, frontal hjernebark og striatum spiller en kritisk rolle i gang og balanse, med dopamin, noradrenalin og acetylkolin som de viktigste nevrotransmitterne. Derfor kan økt tilgjengelighet av dopamin i den nigrostriatale banen, og forbedret disponering av sentralt noradrenalin og acetylkolin i locus ceruleus i teorien bidra til forbedring.

Metylfenidat og atomoksetin er dopamin- og noradrenalingjenopptakshemmere godkjent for behandling av oppmerksomhetsforstyrrelser. Interessant nok antyder voksende litteratur en lovende rolle for disse medisinene i gang og balanse ved PD. Tre åpne studier rapporterte effekt av metylfenidat ved nedsatt gangfunksjon hos pasienter med PD. Auriel et al brukte en enkeltdose på 20 mg metylfenidat hos 23 pasienter og fant en forbedring i ganghastighet, variasjon i stegtid og tidsbestemt gang. I en andre studie fikk 5 pasienter en enkeltdose på 10 mg metylfenidat, og forbedringer ble notert i total gangtid, total frysetid, antall fryseepisoder og ikke-frysende gangtid. En annen studie, som evaluerte en dose på 50 til 80 mg metylfenidat over 3 måneder hos 17 pasienter som gjennomgikk samtidig dyp hjernestimulering, fant en forbedring i både tidsbestemt gang og antall fryseepisoder.

Den eneste randomiserte kliniske studien med metylfenidat viste imidlertid et annet resultat. Tjuetre forsøkspersoner med PD og moderat gangesvikt ble screenet for denne 6-måneders, placebokontrollerte, dobbeltblinde studien. Forsøkspersonene ble tilfeldig tildelt høy dose metylfenidat (maksimalt, opptil 80 mg/dag) eller placebo i 12 uker og krysset over etter en 3-ukers utvasking. Det primære utfallsmålet var endring i en gangsammensatt poengsum oppnådd gjennom GAITrite (et system som ble utviklet for å måle og registrere temporale og romlige parametere for gangart ved å bruke en gangvei omtrent 3 meter lang med rutenett av innebygde, trykkfølsomme sensorer koblet til en personlig datamaskin). Sytten pasienter fullførte forsøket. Det var ingen endring i den sammensatte poengsummen for gangart eller noen av de sekundære eller utforskende variablene som tretthet, frysing, depresjon og daglig søvnighet ved 12 uker; Det ble imidlertid observert en viss forbedring i den tidlige fasen av studien.

Avviket mellom resultatene fra de åpne studiene og den randomiserte studien kan forklares av dosen av metylfenidat som er vesentlig høyere i RCT sammenlignet med de to første åpne studiene. Mens pasienter i RCT fikk minst 65 mg/dag, fikk pasienter i de to første åpne studiene 10-20 mg/dag. Det er blitt foreslått at effekten av metylfenidat og atomoksetin varierer i henhold til administrert dose. Den komplekse farmakodynamikken til dopamin- og noradrenalingjenopptakshemmere i nærvær av andre dopaminerge terapier som Levodopa eller dopaminagonist, kan fremkalle forskjeller i respons med hensyn til administrert dose. Under den tidlige fasen av RCT da en trendforbedring ble notert, ble mindre doser av metylfenidat brukt ettersom pasientene ble titrert til sin endelige dose. Lave kroniske doser av metylfenidat har ikke blitt testet for å forbedre gange og balanse ved PD i noen forsøk.

I den ene pilotstudien som så langt evaluerte atomoksetin for gangfrysing, ble en trend mot forbedring i gang- og balanseskalaen (GABS) notert. Denne studien var imidlertid underkraftig da bare fem pasienter deltok i studien.

Samtidig har ulike modaliteter for fysioterapi (PT) vist forbedring i gang og balanse ved PD. En systematisk oversikt fra Cochrane-databasen konkluderte med at forskjellige fysioterapiintervensjoner var bedre enn placebo over tre måneder, når det gjelder hastighet, to- eller seks-minutters gangtest, skrittlengde, Timed Up & Go, Functional Reach Test, Berg Balance Scale og kliniker - vurdert UPDRS. Graden av forbedring varierte avhengig av intervensjon og resultatmål, fra 10 til 30 %.

Så vidt etterforskerne vet, har kombinasjonen av medisiner og fysioterapi aldri blitt evaluert tidligere i gang og balanse ved PD.