Indivíduos com tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados e expansão para tumores sólidos selecionados (cervical)

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participação neste estudo, o sujeito deve:

1. Concorde voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito. (A participação em testes de farmacogenômica é opcional.)
2. Ter ≥18 anos de idade.

3. Diagnóstico:

   1. Fase 1: Homem ou mulher com diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de um tumor sólido localmente avançado, recorrente e/ou metastático para o qual nenhuma terapia padrão está disponível ou a terapia padrão falhou.
   2. Fase 2:

   I. Mulher com (1) diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma do colo do útero e (2) doença localmente avançada, recorrente e/ou metastática no momento da inscrição. A confirmação histológica do tumor primário original é necessária por meio de relatório de patologia.

   Nota: Os seguintes tumores cervicais não são elegíveis: desvio mínimo/adenoma maligno, adenocarcinoma do tipo gástrico, carcinoma de células claras e carcinoma mesonéfrico.

   II. Tem câncer cervical e recidivou após um regime de tratamento à base de platina (primeira linha) para doença localmente avançada, recorrente e/ou metastática; Nota: Indivíduos que receberam apenas quimioterapia à base de platina concomitantemente com radiação primária (por exemplo, cisplatina semanal) ou quimioterapia adjuvante após a conclusão da radioterapia (por exemplo, paclitaxel e carboplatina por ≤4 ciclos) e progrediram dentro de 6 meses após o término do tratamento serão elegíveis já que esta terapia sistêmica será considerada de primeira linha.

4. Doença mensurável:

   1. Fase 1: Ter evidência objetiva da doença; a presença de doença mensurável não é necessária.
   2. Fase 2: Ter doença mensurável em imagens com base no RECIST versão 1.1. Nota: Os indivíduos devem ter pelo menos uma "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta, conforme definido pelo RECIST versão 1.1. Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.

   Nota: A doença mensurável por RECIST 1.1 deve ser confirmada por revisão radiológica central independente antes da primeira dose. Indivíduos sem doença mensurável confirmada centralmente no início do estudo não serão elegíveis para este estudo.

5. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses e um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Ter função orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Função hematológica adequada definida por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L e hemoglobina

      ≥8 g/dL (sem transfusões dentro de 1 semana após a primeira dose).

   2. Função hepática adequada com base em um nível de bilirrubina total <1,5 x o limite superior normal institucional (IULN), nível de aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x IULN, nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x IULN e fosfatase alcalina ≤2,5 IULN .
   3. Função renal adequada definida como creatinina ≤1,5 ​​x IULN OU depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina >1,5 x IULN (se nenhuma diretriz local estiver disponível, a depuração de creatinina deve ser calculada usando o método Cockcroft-Gault).
   4. Coagulação adequada definida pela relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina ≤1,5 ​​x IULN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante); e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x IULN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante)

7. Além do câncer para o qual o sujeito está inscrito, não tem histórico de malignidade anterior, com exceção de carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma escamoso da pele ou foi submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência dessa recorrência da doença por 5 anos desde o início dessa terapia.

   Nota: Na Fase 2, o requisito de histórico e tempo para nenhuma evidência de doença por 5 anos não se aplica ao câncer para o qual o sujeito está inscrito no estudo.

8. Na Fase 2, os indivíduos devem fornecer uma amostra de tecido tumoral fixado em formalina embebida em parafina (FFPE) suficiente e adequada, preferencialmente da biópsia mais recente de uma lesão tumoral, coletada no momento ou após o diagnóstico de localmente avançado, recorrente e/ ou doença metastática foi feita E de um local não previamente irradiado. Se nenhum tecido tumoral estiver disponível, uma nova biópsia será necessária.

   Nota: É necessário tecido de agulha ou biópsia excisional ou de ressecção.

9. Indivíduos do sexo feminino devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem (dentro de 72 horas após a primeira dose do medicamento do estudo) se tiverem potencial para engravidar ou não tiverem potencial para engravidar. O potencial de não engravidar é definido como (por outras razões que não médicas):

   1. ≥45 anos de idade e não teve menstruação por mais de 1 ano,
   2. Amenorréica por ≥ 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e um valor de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na avaliação pré-julgamento (triagem),
   3. Cujo status é pós-histerectomia, ooforectomia ou laqueadura tubária.

10. Se houver potencial para engravidar, as mulheres devem estar dispostas a usar 2 medidas contraceptivas altamente eficazes (definidas no formulário de consentimento informado [ICF]) ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.

    Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para o paciente.

11. Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 medidas contraceptivas altamente eficazes (definidas no ICF) durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo ser recebida. Homens com parceiras grávidas devem concordar em usar preservativo; nenhum método contraceptivo adicional é necessário para a parceira grávida.

    Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para o paciente.

12. Está disposto e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão

O sujeito deve ser excluído da participação no estudo se o sujeito:

1. Está atualmente participando e recebendo terapia de teste ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu terapia de estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.

2. Tem um período de washout inadequado antes da primeira dose do medicamento do estudo definido como:

   1. Recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapia biológica dentro de 3 semanas antes da primeira dose,
   2. Recebeu radioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose, ou
   3. Teve uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose.

3. Recebeu terapia anterior com:

   1. Qualquer anticorpo/droga direcionado a proteínas co-reguladoras de células T (pontos de controle imunológico), como anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antígeno anti-linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4)
   2. Para a Fase 2: >1 regime de tratamento sistêmico para o câncer cervical localmente avançado recorrente e/ou metastático para o qual o sujeito é considerado para o estudo. Indivíduos que receberam um regime sistêmico imediatamente após progredir dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia concomitante com radiação primária ou quimioterapia adjuvante após a radiação serão considerados apenas como tendo 1 regime sistêmico anterior para fins deste critério.

   Nota: Na Fase 1, o tratamento prévio com um anticorpo CTLA-4 é permitido para indivíduos com melanoma metastático.

4. Tem toxicidade persistente relacionada à terapia anterior do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4.03 (NCI-CTCAE) Grau >1 gravidade.

   Nota: Neuropatia sensorial ou alopecia de Grau ≤2 é aceitável.

5. Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo (incluindo terapia de manutenção com outro agente, radioterapia e/ou ressecção cirúrgica).
6. Tem reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais totalmente humanos (NCI-CTCAE Versão 4.03 Grau ≥3), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada.
7. Está recebendo terapia com corticosteroide sistêmico ≤ 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou recebendo qualquer outra forma de medicação imunossupressora sistêmica (uso de corticosteroide no estudo para gerenciamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (EA) e/ou pré-medicação para administração intravenosa (IV ) alergias/reações de contraste são permitidas). Indivíduos que estão recebendo terapia diária de reposição de corticosteroides são uma exceção a essa regra. Exemplos de terapia permitida são prednisona diária em doses de 5 a 7,5 mg ou dose equivalente de hidrocortisona e terapia com esteroides administrada por via tópica, intraocular, intranasal e/ou inalatória.

8. Tem um tumor do sistema nervoso central (SNC), metástase(s) e/ou meningite carcinomatosa identificada na imagem cerebral basal obtida durante o período de triagem OU identificada antes do consentimento.

   Observação: Indivíduos com histórico de metástases cerebrais que foram tratados podem participar, desde que mostrem evidências de lesões supratentoriais estáveis ​​na triagem (com base em 2 conjuntos de imagens cerebrais realizadas com ≥4 semanas de intervalo e obtidas após o tratamento das metástases cerebrais). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou ser mínimos e devem ser esperados como sequelas das lesões tratadas. Para indivíduos que receberam esteróides como parte do tratamento de metástases cerebrais, os esteróides devem ser descontinuados ≥7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

9. Tem doença autoimune ativa ou história que exigiu tratamento sistêmico dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico imunossupressor.

   Nota: Indivíduos com diabetes tipo 1, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.

10. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
11. Tem ou teve doença pulmonar intersticial (DPI) OU teve história de pneumonite que exigiu corticosteroides orais ou IV.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica IV.
13. Tem histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
14. Tem hepatite B, hepatite C ou tuberculose ativa conhecida. A hepatite B ativa é definida como um resultado positivo conhecido de HBsAg. A hepatite C ativa é definida por um resultado positivo conhecido de Hep C Ab e resultados quantitativos conhecidos de HCV RNA superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio.
15. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥II da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave descontrolada que requer medicação.
16. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
18. É, no momento da assinatura do consentimento informado, um usuário regular (incluindo "uso recreativo") de quaisquer drogas ilícitas ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool).
19. É legalmente incapaz ou tem capacidade legal limitada.
20. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose de AGEN2034 e/ou AGEN1884.